163552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás feniletilamin-származékok előállítására
163552 5 6 alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket és/vagy más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik továbbá értékes közbenső termékek (pl. Döpa és analógjai előállításánál). Az (I) általános képletű vegyületeket, pl. Dakinvagy Baeyer-Villiger reakcióval [Am. Chem. J. 42 (1905) 477] [Ber. Dtsch. Chem. Ges. 32 (1899) 3625] alakíthatjuk Dopává vagy analógjaivá. Oxidatív átrendeződés során közbenső termékként egy hangyasavészter képződik, melyet a reakció további folyamán a kívánt hidroxil-vegyületté szappanosítunk el. A Dopává történő átalakításra olyan (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók, melyekben a 3- és 4-helyzetben levő Rj és R2 csoportok közül az egyik hidroxil-csoportot és a másik formil-csoportot jelent, R3 , R 4 és R 6 jelentése hidrogénatom és R 5 jelentése karboxfl- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonilcsoport. Az oxidatív átrendeződést előnyösen hidrogénperoxiddal vagy valamely származékával végezhetjük el. Hidrogénperoxid-származékként előnyösen peroxidok alkalmazhatók. A szerves peroxidok közül pl. a perecetsav, pertrifluorecetsav, perbenzoesav, m-klór-perbenzosav vagy perftálsav különösen előnyösen oxidálószer. Igen előnyösen perecetsavat használhatunk. A szervetlen persavak közül a Caro-féle sav (peroximonokénsav) és a peroxidikénsav, különösen a Caro-féle sav igen jó oxidálószernek bizonyult. Az oxidációt előnyösen az alkalmazott oxidálószertől függően megválasztott közegben végezhetjük el. A hidrogén peroxidos oxidációt előnyösen lúgos közegben, különösen vizes nátriumhidroxid-oldatban végezhetjük el. Perecetsav felhasználása esetén előnyösen híg ecetsavban, míg Caro-féle sav felhasználása esetén előnyösen vizes közegben dolgozhatunk. Az oxidáció hőmérséklete tág határokon belül változtatható. így pl. hidrogénperoxid vagy Caro-féle sav felhasználása esetén mintegy 0-50 C-on, nűg perecetsawal történő oxidáció esetén mintegy 0-70 C-on végezhetjük el a reakciót. A jelenlevő formiloxi-csoport már az oxidációs eljárás alatt hidroxil-csoporttá alakul vagy utólag elszappanosítássai (pl. vizes savval vagy lúggal 30 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten történő kezeléssel, előnyösen vizes nátriumhidroxid- vagy káliumhidroxid-óldattal szobahőmérsékleten) alakítjuk a kívánt hidroxil-csoporttá. Az (I) általános képletű vegyületekben R6 helyén levő alkanoil- és aroil-csoport a fenti körülmények között végrehajtott elszappanosítás után megmarad. Az Rs helyén levő alkoxikarbonil-csoportok a fentiekben megadott körülmények között a lúgos közegben elszappanosodnak. E csoportok azonban savas közegben megmaradnak. Utóbbi esetben e csoportokat és az adott esetben jelenlevő R6 =alkanoil- vagy aroil-csoportot híg vizes ásványi savval 30 °C-nál magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján lehasíthatjuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 100 g N-acetil-3-(p-rnetoxi-fenil)-L-alanin-etilésztemek 1500 ml nitrobenzollal képezett oldatához keverés közben 5 perc alatt 167 ml titániumtetrakloridot adunk, miközben a hőmérséklet 38 °C-ra emelkedik. Az elegyet +23 °C-ra hűtjük, majd 3 perc alatt 69,4 ml diklórmetií-metilétert adunk hozzá és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet +5 °C-ra hűtjük és keverés közben 380 ml jéghideg 3 n sósavba öntjük. Ezután 4000 ml etilacetátot és 2000 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, 1200 g vízmentes káliumkarbonáttal semlegesítjük keverés közben és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az elegyet szűrés után bepároljuk (a végén finom vákuumban 70 °C-on). A maradékot 500 ml metilénkloridban oldjuk, majd 2000 g kovasavgélt tartalmazó kromatografáló oszlopra visszük fel. 1:1 térfogatarányú etilacetát-metilénklorid eleggyel történő eluálás, majd az eluátum bepárlása után 75,6 g N-acetil-3-(3-formil-4-metoxi-fenil)-L-alanin -etilésztert kapunk, melyet etilacetát-hexán elegyből történő átkristályosítással tisztíthatunk. A termék 100-101 °C-on olvad, (a)p=+24,0 (c=l ,0, 95%-os etanolban). A kiindulási anyagként felhasznált N-acetil-3-(p-metoxi-fenil)-L-alanin-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 160 g N-acetil-3-(p-metoxi-fenil)-L-alanint 1600 ml vízmentes etanolban oldunk. A kapott oldatot száraz sósavgázzal telítjük. Az oldat hőmérsékletét hűtéssel 20-22 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük. Az extraktot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó N-acetil-3-(pmetoxi-fenil)-L-alanin-etilészter hexán-etilacetát elegyből történő átkristályosítás után 93-94 °C-on olvad. 166 g bórtrikloridnak 700 ml nitrobenzollal képezett oldatába 25 °C-on 7 perc alatt 41,6 g N-acetil-3-(3-f or mil-4-metoxi-fenil)-L-alanin-etilészternek 350 ml nitrobenzollal képezett oldatát adjuk. A reakció-oldatot 2 órán át 25 C-on keverjük. Ezután 350 ml metilénkloridot adunk hozzá és hűtés közben 30 perc alatt +5 °C-on 350 ml vizet csepegtetünk hozzá. Az elegyet szűrjük, a szűrőn levő maradékot metilénkloriddal mossuk, a metilénkloridos szűrletet elválasztjuk és a vizes fázist metilénkloriddal ismét extraháljuk. A Szerves fázisokat egyesítjük, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk (a végén finom vákuumban 70°C-on). A kristályos maradékot etilacetát-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott termék 21,8 g tiszta N-acetil-3-formil-L-tirozin-etilészter, o!p. 117 -118C, (a)" =+15,8° (c=l,0, 95%-os etanolban). 2. példa u 2,67 g vízmentes alumíniumkloridnak és 1,46 g N-acetil-3-(3-formil-4-metoxi-fenil)-L-alanin-etilészternek 20 ml nitrobenzollal képezett oldatát 1 órán át 90-92 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 20 g jég és 3 ml tömény sósav elegy éhez adjuk és 3X300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktokból a 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
