163551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolo-benzodiazepin-onok előállítására
16355í 3 4 csoport szerepét kis szénatomszámú alkánkarbonsavak acií-gyökei (pl. acetil- vagy propionii-csoport stb.) vagy a karbobenzoxi-csoport töltheti be. A védőcsoport lehasítását a szokásos módszerekkel (pl. lúgos hidrolízissel) végezhetjük el. A lúgos hidrolízist célszerűen iners szerves oldószerben hajthatjuk végre. Bázisként pl. alkálifémhidroxidokat vagy alkáliföldfémhidroxidokat (pl. nátriumhidroxidot, kálciumhidroxidot stb.) alkalmazhatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás b) változata szerint valamely (III) általános képletű vegyületbe kis szénatomszámú hidroxialkil-csoportot viszünk be. A (III) általános képletű vegyületet megfelelő hidroxialküezőszerrel reagáltatjuk. Az eljárást előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy a (III) általános képletű vegyületet előbb 1-nátrium-származékká alakítjuk, melyet izolálás nélkül a megfelelő hidroxialkilezőszerrel (pl. kis szénatomszámú halogénalkanollal) reagáltatunk. Hidroxialkilezőszerként előnyösen 2-bróm-etanolt, 3-bróm-propanolt stb. alkalmazhatunk. A (III) általános képletű vegyületet kis szénatomszámú nátriumalkoholáttal (pl. nátriummetiláttal) vagy nátriumhidriddel történő reagáltatással alakíthatjuk 1-nátrium-származékká. A reakciót célszerűen iners szerves oldószerben végezhetjük el. E célra pl. dimetilformamidot, aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt stb.), előnyösen dimetilformamidot alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérsékletnél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen 0-10 cC-on hajthatjuk végre. A (III) általános képletű vegyületek 1-nátriumszármazékának hidroxialkilezését célszerűen iners oldószerben (pl. dimetilformamidban, aromás szénhidrogénekben, pl. benzolban, tokióiban stb., előnyösen dimetilformamidban) végezhetjük el. A reakciót szobahőmérsékleten vagy annál magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen 10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás c) változata szerint az R( helyén halogénatoniot tartalmazó (í) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet megfelelő redukálószerrel (pl. iítiumalumíniumhidriddel) redukálunk. A (IV) általános képletű vegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyület (ahol Rj jelentése halogénatom) 1-nátrium-származékát valamely (V) általános képletű vegyülettel (mely képletben X' jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és m jelentése az előzőkben megadott) reagáltatjuk. A kapott terméket megfelelő redukálószerrel (pl. lítiumalumíniumhidriddel) izolálás nélkül redukáljuk. (V) általános képletű vegyületként előnyösen pl. brómecetsav-etilésztert 3-bróm-propionsav-etilészterí stb. alkalmazhatunk. Az R, helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek 1-nátrium-származékát a fent ismertetett módon, azaz kis szénatomszámú alkálifémalkoholáttal (pl. nátriummetiláttal) vagy nátriumhidriddel történő reagáltatással állíthatjuk elő. A reakciót célszerűen iners szerves oldószerben (pl. dimetilformamidban, aromás szénhidrogénekben pl. benzolban, toluolban stb.) előnyösen dimetilformamidban végezhetjük el. A reakciót szobahőmérsékleten vagy annál magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen 0-10 °C-on végezhetjük el. Az észterezést célszerűen iners szerves oldószerben (pl. dimetilformamidban) végezhetjük el. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű 2-helyettesített aminofenil-ketont (mely képletben Rj, Rs és X' jelentése az előzőkben megadott és R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú hidroxialkil-Csoport, melynek hidroxi-csoportja megfelelő véd-csoporttal védve van) (VII) képletű 2-aminoetanollal reagáltatunk. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját bázis jelenlétében iners szerves oldószerben, kb. 25 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen forrásponton végezhetjük el. Bázisként szervetlen bázisokat (pl. nátriumacetátot) vagy szerves bázisokat, pl. tercier aminokat (pl. trialkilaminokat, előnyösen trietilamint) vagy piridint alkalmazhatunk. Oldószerként előnyösen kis szénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt, etanolt, propanolt stb., előnyösen etanolt), aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt, xilolt stb.), magas forráspontú étereket (pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt), vagy amidokat (pl. dimetilformamidot, dietilformamidot stb.) alkalmazhatunk. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel könnyen előállíthatjuk. Megjegyezzük, hogy Rí helyén megfelelő védő-csoporttal védett hidroxi-csoportot magában foglaló kis szénatomszámú hidroxialkil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek [azaz (Vl-a) általános képletű vegyületek, ahol R,, R2, R s és X' jelentése az előzőkben megadott) előállítása esetén a kiindulási anyagként felhasznált amino-ketonban levő hidroxicsoportot a — CO—CH2— X' csoport bevitele előtt célszerűen megvédjük, azaz előbb (VIII) általános képletű vegyületet állítunk elő (mely képletben R,, Rj és R5 jelentése a fent megadott). Amennyiben a hidroxi-csoportot. megvédjük, a kitermelés csökkenését okozó nem-kívánatos melléktermékek képződése és a mellékreakciók elkerülhetők. X' helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek esetében a reakcióelegy nátriumjodidot is tartalmazhat abból a célból, hogy az X' szubsztituenst a reakcióképesebb jódatomra lecseréljük, melyet a következő reakcióban eltávolíthatunk. Feltételezésünk szerint a fenti ciklizációs eljárás egy (IX) általános képletű közbenső terméken keresztül játszódik le (mely képletben R,, Rj és Rs jelentése az előzőkben megadott). A közbenső terméket nem szükséges a reakcióelegybői izolálni, minthogy az alkalmazott reakciókörülmények között könnyen a kívánt vegyületekké ciklizálódik. Kevésbé energiadüs reakciókörülmények alkalmazása esetén a (IX) általános képletű vegyületet izolálhatjuk, majd a kívánt termékké ciklizálhatjuk. Az eljárás előnyös foganatosítás! módja szerint a közbenső terméket nem izoláljuk, hanem az előállításánál képződő reakcióeíegyben közvetlenül cüdizáijuk. A (III) általános képletű vegyületeket (mely képletben R,, R2 és R 5 jelentése az előzőkben megadott) oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely 4,5-telítetlen (X) általános képletű 1,4-benzodia-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
