163551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolo-benzodiazepin-onok előállítására
163551 zepint (mely képletben R, és Rs jelentése az előzőkben megadott) savas ágens jelenlétében a (XI) képletű etilénoxiddal reagáltatjuk. A reakciót pl. aprotikus sav (pl. alumíniumklorid, ferriklorid, cinkklorid, titántetraklorid, bórtrifluorid stb.) jelen- 5 létében hajthatjuk végre. Savas ágensként "p-toluolszulfonsavat, benzolszulfonsavat stb. is alkalmazhatunk. Különösen előnyös savas ágens az alumíniumklorid. A reakciót előnyösen vízmentes szerves oldószer- 10 ben (pl. valamely aromás szénhidrogénben, pl. benzolban, toluolban, xilolban stb., valamely éterben, pl. tetrahidrofuránban vagy dietiléterben, vagy szénkénegben) hajthatjuk végre. A reakciót —10 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, 15 előnyösen 10 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A reakció-hőmérséklet azonban nem döntő jelentőségű tényező és a kiindulási anyagtól, az oldószertől és a savas ágenstől függően változtatható. 20 Megjegyezzük, hogy a (XI) és (X) általános képletű vegyületek reakciója során nemcsak a benzodiazepingyűrű 4- és 5-helyzetében van lehetőség heterociklikus gyűrű kialakulására, hanem a (XI) képletű vegyület a (X) általános képletű vegyületek 1-helyze- 25 tű nitrogénatomjához is kapcsolódhat. A reakció során tehát két vegyület keveréke képződhet, az egyik vegyület az 1-helyzetű nitrogénatomon helyettesítetlen, míg a. másik a fentieknek megfelelően helyettesített. Azt találtuk, hogy az 1-helyzetű nitrogén- 30 atomon lejátszódó szubsztitúció a reakciókörülmények megfelelő megválasztása útján háttérbe szorítható. A (XI) képletű vegyületet önmagában ismert módon könnyen előállíthatjuk. 35 Találmányunk a (IV), (Vl-a) és (VIII) általános képletű vegyületek előállítására is kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületek szedatív, izomrelaxáns és antikonvulzív tulajdonságokkal rendelkeznek és a gyógyászatban alkalmazhatók. 40 A 10-klór-llb-(2-fluor-fenil)-7-(2-hidroxi-etil)-2,3,5,1 lb-tetrahidro-oxazolo[3,2-d] [ 1,4]benzodiazepin-6(7H)-on farmakológiai hatását az alábbi adatok igazolják: küzdő-teszt: 100%-os blokkoló dózis = 4 mg/kg 45 lejtős felület teszt PD5 0 =15 mg/kg Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk, melyek a hatóanyagon kívül iners, parenterális vagy enterális felhasználásra alkalmas hordozóanyagokat 50 tartalmazhatnak. E célra pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumiarábikumot, polialkilénglikoloícat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot pl. szilárd (pl. tabletta, drazsé, kapszula vagy kúp), vagy 55 folyékony (pl. oldatok, emulziók, szuszpenziók) alakban készíthetjük ki. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítmények a szokásos gyógyszeripari eljárásoknak (pl. sterilezésnek) vethetők alá és szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl. 60 konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket), továbbá más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Az előzőkben leírt gyógyászati készítmények 65 adagolási egységenként általában kb. 1-500 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak. Az orális készítmények hatóanyagtartalma általában kb. 1-100 mg, míg a parenterális készítményeké kb. 1-50 mg lehet. Az adagolást a szakember az adott eset követelményeinek megfelelően a beteg állapotának figyelembevételével állapítja meg. A fenti dózisokat csupán példálódzó jelleggel adtuk meg. A 68 16789 sz. holland szabadalmi bejelentésben az (I) általános képletű vegyületekhez hasonló triciklikus benzodiazepineket írtak le. E vegyületek egyik képviselőjét - a 10-klór-2,3,5,llb-tetrahidro-2-^metil-1 lb-fenil-oxazolo[3,2-d] [ 1,4]benzodiazepin-6(7H)-ont (más nomenklatúra szerint: 10-klór-2,3,5,-6,7,1 lb-hexahidro-2-metil-l lb-fenil-benzo[6,7]-l,4-diazepino[5,4-b]oxazol-6-on, rövid megjelölés: Oxazolazepam) — a Sankyo cég a japán piacon forgalomba hozta. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható, az elsőbbség napján még nem ismert (I) általános képletű vegyületek az említett Oxazolazepamot szedatív, izomrelaxáns és antikonvulzív hatás terén felülmúlják. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa • 0,5 g (0,0012 mól) 7-(2-acetoxi-etil)-10-klór-llb-(2-fluor-fenil)-2,3,5,llb-tetrahidro-oxazolo[3,2-dl [l,4]benzodiazepin-6(7H)-onnak 5 ml metanollal képezett oldatát 2 ml 3 n nátriumhidroxid-oldattal kezeljük. 3 óra múlva 50 ml vizet adunk hozzá, majd az oldatot 40 ml diklórmetánnal extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. Fehér, 141-146 °C-on olvadó prizmák alakjában 0,45 g 10-klór-11 b-(2-fluor-fenU)-7{2-hidroxi-etil)-2,3,5,llb-tetrahidro-oxazolo[3,2-d] [l,4]benzodiazepin -6(7H)-ont kapunk. A fent ismertetett eljárással analóg módon 10-klór-11 b-(2-fluor-fenü)-7-(2-hidroxi-etil)-2,3,5,-1 lb-tetrahidro-oxazolo[3,2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-ont oly módon állítunk elő, hogy 7-(2-beziloxikarboniloxietil)-10-klór-llb-(2-fluor-fenil)-2,-3,5,1 lb-tetrahidro-oxazolo[3,2-d] [1,4]benzodiazepin-6(7H)-ont nátriumhidroxiddal kezelünk. A fenti eljárásnál a hidrolízishez nátriumhidroxid helyett kálciumhidroxidot is alkalmazhatunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g (0,04 mól) 2-amino-5-klór-2'-fluor-benzofenonnak 100 ml vízmentes benzollal képezett oldatához nitrogén-atmoszférában 10,6 g (0,08 mól) alumíniumkloridot adunk. A reakcióelegyhez 5 perc alatt 7 g (0,16 mól) etilénoxidot adunk, miközben a hőmérsékletet jéghűtéssel 35 °C alatt tartjuk. A fenti eljárást 65 óra múlva szobahőmérsékleten ugyanilyen mennyiségű alumíniumkloriddal és etilénoxiddal megismételjük. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a benzolt desztillációval eltávolítjuk és a maradékot ammóniumhidroxiddal meglugosítjuk, 100 ml diklórmetánnal keverjük és szűrjük. A szerves réteget elválasztjuk, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Éter-petroléter elegyből történő 3
