163526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-(-)-treo-(4'-nitro-fenil)-2-amino-propán-1,3-diol előállítására

3 163526 4 a jó termelési hányad eléréséhez feltétlenül szükséges 1:0,5 mólarány pontos betartása, másrészt pedig a termék kikristályosítása közben a pH-érték folyton változik, utánaállítása igen körülményes és így a termelési hányad erősen romlik. Az ismert eljárás végzése során ugyanis két olyan anyagot, amelyek vízben önmagukban alig oldódnak (a racem treo-aminodiolt és a dibenzoil-d-borkősav-félamidot) egymással vizes közegben elegyítve, a pH-érték pontos beállításával kell oldatba vinni és a dibenzoil-d-borkősavnak a D-(—)-treo-l-(4'-nitrofenil)-2-amino-propán-l,3-diollal képezett sóját is pontosan betartott pH-értéken kell kristályosítani, amit ipari méretű folytonos üzemben, technológiailag egyszerű módon természetszerűen nem jól megvalósítható. Meglepő módon azt találtuk, hogy a címszerinti vegyület lényegesen egyszerűbb módon, az ismert eljárás összes említett nehézségeinek kiküszöbölésével és folytonos üzemben is kitűnően megvalósítható módon előállítható, ha kundulóanyagként a racém aminodiol valamely vízben oldódó semleges savaddíciós sóját, célszerűen hidrokloridját használjuk és a rezolválást alkáliföldfém-ionok, vagy ilyeneket szolgáltató vegyület, pl. magát a dibenzoil-d-borkősav-N,N-dimetil-félamid vízben nem oldódó alkáliföldfémsója — célszerűen kalcium- vagy magnéziumsója — jelenlétében végezzük. Ebben az esetben a melegített vizes közegben oldódó aminodiol-só és a racém aminodiol D-komponensével ekvimolekuláris mennyiségben hozzáadott, vízben nem oldódó félamid-alkáliföldfémsó között gyorsan végbemenő heterogén reakció játszódik le, és ennek eredményeképpen a félamidsó is oldatba megy és rövid idő alatt kvantitatíve kiválik a D-(—)-treo-l-(4'-nitrofenil)-2-amino-l,3-propándiolnak a dibenzoil-d-borkősav-N,N-dimetil-félamiddal képezett sója, míg az L-(+)-treo-aminodiol, valamint az alkáliföldfém-ionok az oldatban maradnak és a kivált D-aminodiol-félamidsót nem szennyezik. A kívánt D-aminodiol-félamid-só gyors és gyakorlatilag teljes kiválását a reakcióelegy pontos összetételének és a pH-értéknek az esetleges ingadozásai nem befolyásolják, a kiválás mindenkor egyenletesen, optimális hozammal, igen jó tisztaságú terméket adva megy végbe. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során a dibenzoil-d-borkősav-N,N-dimetil-félamid alkáliföldfémsóját nem szükséges előre elkészíteni; eljárhatunk olymódon is, hogy szabad dibenzoil-d-borkősav-N,N-dimetil-félamidot és ezzel egyidejűleg valamely, a félamiddal sóképzésre képes alkáliföldfém-vegyületet, pl. kalciumoxidot, kalciumkloridot vagy magnéziumkloridot adunk az előzőleg vagy egyidejűleg hozzáadott DL-treo-l-(4'-nitrofenil)-2-amino-propán-l,3-diol-hidro kloridot tartalmazó rezolválási reakcióelegyhez. A reakció ilyen esetekben is a fent leírt jó eredménnyel megy végbe és ugyanolyan jó minőségű terméket kapunk. Az eljárás ily módon történő kivitele során azt találtuk, hogy nem feltétlenül szükséges a félamiddal sót képező alkáliföldfém-vegyületet sztöchiometrikus menynyiségben alkalmazni, hanem már ennél jóval kisebb, 10 mól% alkáliföldfém-vegyület hozzáadása esetén is biztosíthatók a találmány szerinti eljárás fentebb ismertetett előnyei. Ez a tény arra mutat, hogy az alkáliföldfém-ionok meglepő előnyös hatása elsősorban katalitikus jellegű, és már katalitikus mennyiségű alkáliföldfém-ion jelenlétében is érvényesül. A találmány tehát olyan eljárás D-(—)-treo-l-l(4'-nitrofenil)-2-amino-propán-l,3-diol előállítására, amelyet az jellemez, hogy racém termékként vízben oldódó semleges savaddíciós sóját — célszerűen a sósavas só 5 monohidrátját — alkalmazzuk, s a vizes közegben dibenzoil-d-borkősav-N,N-dimetil-félamiddal végzett rezolválását alkáliföldfém-ionok — előnyösen kalcium, vagy magnézium-ionok — illetve ezeket szolgáltató vegyület jelenlétében hajtjuk végre. Vizes reakcióközeg-10 ként egészben vagy részben célszerűen a D-(—)-treo-aminodiol egy előző kristályosítási anyalúgját alkalmazzuk. Az alkáliföldfém-ionokat szolgáltató vegyületeket ugyancsak a találmány szerint a rezolválószerrel ekvimoláris, vagy annál kisebb, de legalább 10 mól% 15 mennyiségben célszerű alkalmazni. Előnyösnek találtuk, ha alkáliföldfém-ionokat szolgáltató vegyületként magát a dibenzoil-d-borkősav-N,N-dimetil-félamid alkáliföldfém-sóját alkalmazzuk, célszerűen a rezolválószerre számított 0,1—1 mól közötti mennyiségben. A találmány J20 ismertetésénél leírt előnyöket megfelelően biztosítja az az eljárás-változat is, amely szerint eljárva az alkáliföldfém-ionokat szolgáltató vegyületként valamely alkáliföldfém-oxidot, -hidroxidot, vagy valamely vízben oldódó alkáliföldfém-sót, célszerűen halogenidet használunk. 25 Különösen előnyösnek találtuk az eljárást folyamatos üzemben, célszerűen habkolonnás reaktorban végrehajtani. Ezt ugyancsak a találmány szerint előnyösen úgy végezzük, hogy a reaktorba egyidejűleg és folyamatosan adagoljuk a vizes reakcióelegyet — amely célszerűen 30 egészben vagy részben egy előző kristályosításból származó, D-(—)-treo-aminodiol-tartalmú anyalúg — továbbá a szilárd racém termék vízoldható savaddíciós sóját, valamint a szilárd rezolválószert és az alkáliföldfém-ionokat szolgáltató vegyületet. 35 A találmány szerinti eljárásnak nemcsak a közölt jó eredménye, hanem egyáltalán a kivihetősége sem volt előrelátható. Különösen meglepő a kvantitatíve kiváló D-aminodiol-félamidsó nagyfokú oldhatatlansága az 40 alkáliföldfém-ionokat tartalmazó rezolválási reakcióelegyben, minthogy a dibenzoil-d-borkősav- N,N-dimetil -félamid más aminokkal képezett sói vízben általábanjói oldódnak, és ezek az aminsók kalcium- vagy magnézium-ionok jelenlétében elbomlanak és a félamid 45 kalcium-, illetve magnéziumsója válik ki a reakcióelegyből, illetőleg a félamid alkáliföldfémsói ilyen egyéb szerves bázisokkal nem lépnek reakcióba, hanem változatlanok maradnak az ilyen szerves bázisokat oldva tartalmazó vizes közegben. 50 A heterogén fázisban gyorsan és egyenletesen végbemenő, a reakciókörülmények kisebb ingadozásai iránt nem érzékeny reakció és a termék ugyanilyen módon kvantitatíve végbemenő kiválása alkalmassá teszi a találmány szerinti eljárást folytonos üzemben történő 55 megvalósításra is. A D-(—)-treo-aminodiolnak a kikristályosítása során visszamaradó anyalúg a D-(—)-treo-aminodiol oldhatósági viszonyainak megfelelően mintegy 1% D-( — )-treo-aminodiolt még tartalmaz. A találmány szerinti 60 eljárásban azonban ez sem vész kárba, minthogy ez az anyalúg reakcióközegként felhasználásra kerülhet a következő rezolválási műveletbén (folyamatos üzem esetén visszakeringtethető reakcióközegként a reaktorba) és így ez is leválasztásra kerül a dibenzoil-d-borkősav-65 -N,N-dimetil-félamiddal képezett só alakjában. Ilyen 2