163513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b,f] tiepin-10-karbonsavak előállítására
5 163513 6 juk és kívánt esetben a szabaddá alakított karbonsavat sóvá alakítjuk. Funkcionális származékként különösen e karbonsavak nitriljei, valamint amidjai, imidoészterei és észterei, mindenekelőtt rövidszénláncú imidoalkilészterek és rövidszénláncú alkilészterek jönnek számításba. A hidrolízis végrehajtására az (I) általános képletű karbonsavak funkciós csoportot tartalmazó származékait például ásványi sav, ecetsav és víz keverékében, például azonos térfogatrész 50%-os kénsavban és ecetsavban, vagy 6n sósav és ecetsav keverékében főzzük. A hidrolízis lúgos közegben, például alkoholos vagy alkoholos—vizes alkálihidroxidoldatokban, például etanolos vagy butanolos káliumhidroxidoldatdan történő főzéssel is végrehajtható. Ez a munkamenet különösen rövidszénláncú imidoalkilészterek és alkilészterek hidrolíziséhez alkalmas. Az így közvetlenül keletkező alkálifémsókból az (I) általános képletű karbonsavak kívánt esetben a szokásos módon szabadíthatók fel. Az (I) általános képletű karbonsavak kiindulási anyagainként szükséges nitrileket például az Rt és R 2 jelentésének megfelelően szubsztituált 10-bróm-dibenzo[b,f]tiepin dimetilformamidban annak forráspontján réz(I)-cianiddal történő reagáltatásával kapjuk. A 10-bróm-dibenzo[b,f]tiepin au irodalomban ismert [Jilek J. O. et al.: Collect. Czech. Commun. 32, 3186—3212, különösen 3209 (1967)]; a definíció szerint szubsztituált származékok analóg módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű karbonsavaknak megfelelő, nitrilek előállítására további reakciólehetőség a már említett [o-(feniltio)-fenilj-acetonitril és az R] és R2 jelentésének megfelelően szubsztituált származékok rövidszénláncú alkálifémalkoholátok rövidszénláncú hangyasav-alkálészterekkel történő kondenzációja és az azt követő gyűrűzárási reakció savas közegben, például polifoszforsavban vagy trifiuorecetsavban. Ha a gyűrűzárást körülbelül 90%-os kénsavban szobahőmérsékleten előnyösen 1—3 nap reakcióidő mellett hajtjuk végre, jó hozammal a megfelelő amid keletkezik. Ez vagy izolálható, vagy közvetlenül a reakciókeverék vízzel mintegy 50% kénsavkoncentrációig történő hígításával és ecetsav kétszeres térfogatig történő adagolásával, majd hevítéssel az (I) általános képletű megfelelő karbonsavvá hidrolizálható. A nitrileknek megfelelő amidok például az utóbbiakból is előállíthatók részleges hidrolízissel. Az (I) általános képletű karbonsavak rövidszénláncú imidoalkilésztereit illetve azok hidrokloridjait például a megfelelő nitrilek abszolút alkoholos, például metanolos vagy etanolos oldataira sósavval hatva kapjuk meg. Az imidoalkilészterhidrokloridok vagy közvetlenül savas közegben vagy legalább kétszeres moláris mennyiségű alkoholos alkálihidroxidoldatban a megfelelő karbonsavakká, illetve azok alkálisóivá hidrolizálhatók, vagy először vizes— szerves közegben, például víztartalmú dioxánban, metanolban vagy etanolban történő melegítéssel a megfelelő alkilészterekké alakíthatók és utóbbiak lúgos vagy savas közegben az (I) általános képletű karbonsavakká, illetve azok alkálisóivá hidrolizálhatók. Egy harmadik eljárás szerint az (I) általános képletű karbonsavakat és átok sóit szervetlen vagy szerves bázisokkal állítjuk elő, mimellett egy (He) általános képletű Grignard-vegyületet, ahol Hal halogén, előnyösen bróm, továbbá jód vagy klór és R[ és R2 az (I) képletnél megadott jelentésű, éterszerű oldószer jelenlétében széndioxiddal reagáltatunk. A (lie) általános képletű Grignard-vegyületek előállítása és azok reakciója a szokásos módon hajthatók végre, mimellett először a (He) általános képletű vegyületek alapját képező 10-halogén-dibenzo[b,f]tiepineket, mint például a már fent említett 10-bróm-dibenzo[b,f]tiepint 5 és annak definíció szerint szubsztituált termékeit éterszerű oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietiléterben vagy dibutiléterben magnéziumforgáccsal reagáltatjuk, mimellett a reakciót kis mennyiségű reakcióképes halogeniddel, például metiljodiddal indítjuk be. A Grig-10 nard-vegyület kapott oldatába 0 C°-tól az oldószer forráspontjáig terjedő, előnyösen szobahőmérsékleten széndioxidot vezetünk be, és a reakció befejeződése után a reakciókeveréket például erősen hígított sósavval óvatosan bontjuk. A Grignard-vegyület képződése után 15 kívánt esetben az éterszerű oldószer nagyrészét ledesztillálhatjuk, és más, inert oldószerrel, például benzollal vagy toluollal helyettesíthetjük. Az (I) általános képletű szabad karbonsavak helyett hatóanyagként azok sói is számításbajönnek, így kívánt 20 esetben egy, a fent említett három eljárás egyikével előállított (I) általános képletű karbonsavat szervetlen vagy szerves bázissal képezett sójává alakítunk át. Az új karbonsavak sóiként terápiás alkalmazásra olyan farmakológiai szempontból elfogadható szervetlen és szer-25 ves bázisok alkalmasak, amelyek a számításba jövő dózisok esetén saját fiziológiás hatással nem rendelkeznek, vagy kívánt hatást, például parenterális alkalmazás esetén, különösen helyi érzéstelenítő hatást mutatnak. Alkalmas a sók például a nátrium-, kálium-, lítium-, 30 magnézium-, kalcium- és ammóniumsók, etilaminnal, trietilaminnal, 2-amino-etanollal, 2,2'-imino-dietanollal, 2-(dimetilamino)-etanollal, 2-(dietilamino)-etanollal, etiléndiaminnal, benzilaminnal, p-aminobenzoésav-2-dietilaminoetilészterrel, pirrolidinnel, piperidinnel, morfolin-35 nal, 1-etil-piperidinnel, 2-piperidino-etanollal vagy piperazinnal vagy lúgos ioncserélőkkel képezett sói. A sók előállítása ismert módon történik, például a (X) általános képletű karbonsavak szerves oldatainak szervetlen bázisokkal történő semlegesítésével, illetve ekvivalens 40 mennyiségű szerves bázis adagolásával és azt követő bepárlással. Az (I) általános képletű új karbonsavak és azok szervetlen és szerves bázisokkal képezett sói, mint már említettük, orálisan, rektálisan vagy parenterálisan, külö-45 nősen intramuszkulárisan adagolhatok, azonban külsőleg, pl. kenőcsbe bedolgozva vagy borogatóvízként, is felhasználhatók. Az (I) általános képletű vegyületek és azok farmakológiai szempontból elfogadható sóinak naponta, belső-50 leg bevehető dózisai reumás, ízületi és egyéb gyulladásos betegségek kezelésére, valamint fájdalomcsillapításra 1—30 mg/kg, előnyösen 5—25 mg/kg emlősállatokra. Az alkalmas dózisegységalakok, mint drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák előnyösen 25—500 mg (I) általá-55 nos képletű vegyületet vagy annak farmakológiai szempontból elfogadható sóját tartalmazzák. Az orális alkalmazás dózisegységalakjai hatóanyagként előnyösen 10 és 90% közötti mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy annak farmakológiai szem-60 pontból elfogadható sóját tartalmazzák. Azok előállítására a hatóanyagokat pl. szilárd, porylakú hordozókkal, mint laktóz, szaharóz, szorbit, mannit; keményítők, mint burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin, továbbá lamináriapor vagy citrus-cellulóz-65 -por, cellulózszármazékok vagy zselatin, kombináljuk 3
