163513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b,f] tiepin-10-karbonsavak előállítására

7 163513 tablettákká vagy drazsémagokká adott esetben csúsztatóanyagokkal, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy alkalmas molekulasúlyúpolietilénglikolok adagolása mellett. A drazsékat például tömény cukoroldatokkal, amelyek pl. még arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhatnak, vagy könnyen illó szerves oldószerekben vagy oldószerkeverékekben oldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz pl. a különböző ható anyagdózisok jelzésére színezőanyagokat is adagolhatunk. A tabletták és drazsék előállítását az alábbi előíratok magyarázzák meg részletesebben: a) 1000 g dibenzo[b,f]tiepin-10-karbonsavat 550 g laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel keverünk össze, a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával nedvesítjük, és szitán keresztül granuláljuk. Szárítás után 60 g burgonyakeményítőt, 60 g talkumot, 10 g magnéziumsztearátot és 20 g kolloidot keverünk hozzá, és a keverékét egyenként 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagtartalmú 10 000 tablettává préseljük, amelyeket adott esetben a finomabb adagolás érdekében bemetszésekkel is elláthatunk. b) 200 g dibenzo[b,f]tiepin-10-karbonsavat 16 g kukoricakeményítővel és 6 g kolloid szilíciumdioxiddal jól összekeverünk. A keveréket 2 g sztearinsav, 6 g etilcellulóz és 6 g sztearin körülbelül 70 ml izopropilalkoholban készült oldatával nedvesítjük, és III szitán keresztül (PH. Helv. V.) granuláljuk. A granulátumot körülbelül 14 óra hosszat szárítjuk, majd III—Illa szitán keresztülvisszük. Ezután 16 gramm kukoricakeményítővel, 16 g talkummal és 2 g magnéziumsztearáttal keverjük össze, és 1000 drazsémaggá préseljük. A drazsékat 2 g Lacca, 7,5 g arabgumi, 0,150 g színezőanyag, 2 g nagydiszperzitású szilíciumdioxid, 25 g talkum és 53,350 g cukor tömény szirupjával vonjuk be és megszárítjuk. A kapott drazsék súlya 360 mg és egyenként 200 mg hatóanyagot tartalmaznak. A rektális alkalmazás dózisegységalakjaiként az (I) általános képletű karbonsav vagy annak alkalmas sója és semleges, zsíros alapanyag kombinációjából álló kúpok vagy az (I) általános képletű karbonsav vagy annak alkalmas sója és polietilénglikolok kombinációját tartalmazó zselatinos végbélkapszulák jönnek számításba. A parenterális, különösen intramuszkuláris beadás ampullái az (I) általános képletű karbonsav vízoldható sóját, pl. nátriumsóját tartalmazzák előnyösen 0,5—10% koncentrációban vizes oldat alakjában, adott esetben alkalmas stabilizálószerekkel és pufferanyagokkal együtt. A következő példák a találmány szerinti eljárás végrehajtását magyarázzák meg közelebbről anélkül, hogy a találmány körét korlátoznák. Valamennyi reakciót előnyösen nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. 1. példa 2,72 g (0,001 mól) [o-(feniltio)-fenil]-piroszőlősavat melegítés mellett 27 ml jégecetben oldunk, először 13,5 ml vizet, majd keverés mellett cseppenként 13,5 ml tömény kénsavat adunk hozzá, és a kapott szuszpenziót másfél óra hosszat 130—140 C° fürdőhőmérsékleten visszafolyató hűtő alatt főzzük. A kiindulási anyag körülbelül 5 percen belül oldatba megy. Ezután az oldatot keverés mellett hűlni hagyjuk, a kikristályosodó reakcióterméket leszűrjük, jéghideg 50%-os ecetsavval és sok vízzel mossuk, majd súlyállandóságig szárítjuk. Világossárga kristályokként (o. p. 200 C°) dibenzo[b,f]tiepin-10-karbonsavat kapunk (Hozam: 94%). Aceton-5 ból történő átkristályosítás után az olvadáspont 201— 202 C°-ra emelkedik. (Hozam: 92%) A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 32,0 ml (34,5 h, 0,313 mól) tiofenolhoz 50 ml [10 hexametilfoszforsavtriamidot adunk, mimellett az oldat körülbelül 40 C°-ra melegszik. Ezt követően néhány percen belül 12,0 g (0,3 mól) nátriumhidroxid 20 ml vízben készült oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben. A hőmérséklet ezalatt körülbelül 70 C°-ra emelkedik. 15 Ezután a meleg oldatba 10 percen belül 34,0 ml (42,3 g, 0,34 mól) o-klórbenzaldehidet viszünk be, és a piros színű reakcióoldatot 15 percen belül olajfürdőn 95 C°-ra melegítjük (olajfürdő hőmérséklete 115 C°). A reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 1 3/4 óra hosszat kever-20 jük, mimellett az oldatból fokozatosan nátriumklorid válik ki. Ezt követően egymás után 3,0 ml (3,23 g, 0,031 mól) tiofenolt, 5,0 ml hexametilfoszforsavtriamidot, 4,0 ml (0,03 mól) 30%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, és további 1 óra hosszat 95 C° hőmérsékleten 25 keverjük. 20 C°-ra hűtés után 200 ml vízzel hígítjuk, a kiváló zöld színű olajat a felülúszó fázissal együtt választótölcsérbe visszük, a választótölcsérben további 100 ml vizet adunk hozzá, és 200 ml benzollal extraháljuk. Az olajos nyersterméket felvevő benzolréteget elvá-30 lasztjuk, és a vizes fázist további 100 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos extraktumokat háromszor 250—250 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban 70 C° fürdőhőmérsékletnél bepároljuk. A visszamaradó sárga színű olajat szobahőmérsék-35 létre lehűlés után kristályos végtermékkel beoltjuk, és körülbelül 15 óra hosszat állni hagyjuk. A kapott kristálylepény fölé 50 ml hexánt rétegezünk, finoman megtörjük, a kristályszuszpenziót jéggel hűtjük, leszűrjük, a kristályokat 30 ml jéghideg hexánnal mossuk és szárítjuk. 40 Sárga kristályként o-(feniltio)-benzaldehidet kapunk, o. p. 48,5—50,5 C°. A terméket kívánt esetben hexánból (0 C°) gyakorlatilag veszteség nélkül kristályosíthatjuk át, ezután az o. p. 50—51 C°. A termék nagyvákuumban is desztillálható, 45 fp. 109—112C°/0,004torr. b) 16,05 g (0,075 mól) o-(feniltio)-benzaldehidből, 18,8 g (0,105 mól) hippursavból, 6,15 g (0,075 mól) vízmentes nátriumacetátból és 75 ml ecétsavanhidridből álló keveréket 85 C°-os fürdőn 70 percig keverünk. 50 Jégfürdőn történő lehűtés után a szilárd kristálylepényhez 75 ml vizet adunk, egy óra hosszat jégfürdőn keverjük, a kristályokat leszűrjük, 100 ml jéghideg 50%-os metanollal mossuk és szárítjuk. A kapott, 109—115 C° olvadáspontú nyersterméket kloroform-hexánból kristá-55 lyosítjuk át, mimellett 116—120 C° olvadáspontú 2-fenil-4-[o-(feniltio)-benzilidén]-2-oxazolin-5-ont kapunk. Az anyalúg maradékát 200 ml 1:1 arányú benzol-hexánban oldjuk, 20 g Merck szilikagéllel (átmérő 0,05—0,2 mm) kezeljük, szűrjük, és a szürletet vákuum-60 ban bepároljuk. A maradék kloroform-hexánból történő kristályosítása további 115—121 C° olvadáspontú tiszta végterméket szolgáltat. Teljes hozam: 64%. c) 12,2 g (0,034 mól) 2-fenil-4-[o-(feniltio)-benzilidén]-2-oxazolin-5-ont 100 ml jégecet, 50 ml víz és 25 ml 65 tömény sósav keverékében 12 óra hosszat visszafolyató 4