163513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b,f] tiepin-10-karbonsavak előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. I. 07. (Cl—1199) Svájci elsőbbsége: 1971. I. 08. (243/71) Közzététel napja: 1973. IV. 28. Megjelent: 1975. X. 31. 163513 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 67/00 '. A, 1 J Feltaláló: Dr. Gosteli Jacques vegyész, Basel, Svájc Tulajdonos: CIBA-GEIGY AG., cég, Basel, Svájc Eljárás dibenzo[b,f]tiepin-10-karbonsavak előállítására í A találmány tárgya eljárás értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező dibenzo[b,f]tiepin-10-karbonsavak előállítására. Az (I) általános képletű dibenzo[b,f]tiepin-10-karbon- 5 savak, ahol R, és R2 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportok. E karbonsavak és szervetlen vagy szerves bázissal képezett sóik értékes farmakológiai tulajdonságúak. Egy- 10 idejűleg az (I) általános képletű karbonsavak és azok farmakológiai szempontból elfogadható sóinak gyomorbéltraktus elviselhetősége jó és toxicitása nagyon csekély, így terápiás indexük is nagyon kedvező. Az új vegyületek például a dibenzo[b,f]tiepin-10-karbonsav 15 és sói gyulladásgátló hatása például patkányokon a Bolus alba-ödéma vizsgálattal (Wilhelmi G.: Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965)] orális alkalmazás mellett állapítható meg. A farmakológiai tulajdonságok alkalmassá teszik a karbonsavakat és azok sóit orálisan, 20 rektálisan illetve parenterálisan alkalmazható gyógyszerek hatóanyagaként reumás, ízületi és egyéb gyulladásos betegségek kezelésére. Különös jelentőségű a szubsztituálatlan dibenzo[b,f]tiepin-10-karbonsav, továbbá a 8-metoxi-dibenzo[b,f]tiepin-10-karbonsav. 25 J. D. London et al., J. Chem. Soc. 3814—3918 (1957) közlemény szerint előállítottak már két hasonló vegyületet, a 2-nitro- és a 8-metil-2-nitro-dibenzo[b,f]tiepin-10-karbonsavat, kénmentesítő eljárások kiindulóanyagaként. Ez a publikáció azonban semmiféle utalást nem 30 tartalmaz arra nézve, hogy a fenti (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű karbonsavakban R] és R2 rövidszénláncú alkoxicsopotr jelentésére például etoxi-, propoxi-, butoxi-, vagy izobutoxicsoportok, elsősorban azonban metoxicsoportok említhetők. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek szerves vagy szervetlen bázissal képezett sóit a (II) általános képletű vegyülettel való reakció útján állítjuk elő, mimellett a (II) általános képletű vegyületre, ahol Rj és R2 az (I) képletnél megadott jelentésű vagy a (II) általános képletű vegyületté savas hidrolízissel és adott esetben dekarboxilezéssel átalakítható vegyületre savas kondenzálószerrel hatunk. Az eljárás szerinti gyűrűzárást előnyösen tömény kénsav és víz 1 : 1 és 2 : 1 közötti térfogatarányú keverékében ennek forráspontján hajtjuk végre, mimellett a reakció időtartama többnyire 30 perc és 5 óra között van. A kiindulási anyag oldatának biztosítására és/vagy a közbenső termékek kicsapódásának elkerülésére á reakciókeverékhez adott esetben ecetsavat adagolunk úgy, hogy a kapott kénsav : víz : ecetsav arány például 1:1 : 2 térfogatrész legyen. Nagyobb kénsavkoncentráció esetén, például körülbelül 90%-os kénsavban a gyűrűzáródás az alább megadott, dekarboxilezést nem igénylő (IIa), (Hb) és (lie) általános képletű vegyületekkel alacsonyabb hőmérsékleten, azaz szobahőmérséklettől is bekövetkezhet. További savas kondenzálószerként például polifoszforsav alkalmas, mimellett a többi reakciófeltétel azonos marad. 163513 1
