163508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-formil-cefalosporánsav-származékok előállítására
5 163508 6 láncú alkoxi-csoportok, valamint legfeljebb 5 szénatomos, rövidszénláncú karbalkoxi-csoportok, így metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, pentoxi-, metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, propoxikarbonil-, tercbutoxikarbonil-, tercamiloxikarbonilcsoportok, továbbá halogénatomok, így fluor-, klór-, bróm- és jódatom, továbbá pszeudohalogének, így a trifluormetil-csoport, ezeken kívül a nitro-csoport, a formil-csoport, a cián-csoport, a karboxi-karbonil-csoport, továbbá a hidroxil-, amino-, karboxil- és merkapto-csoport a — például előzőekben említett belga szabadalmi leírásban (757 786 sz.) megnevezett — védőcsoportokkal, valamint a helyettesítetlen vagy az említett módon helyettesített fenilgyök. A metilén-csoport vagy -csoportok helyettesítőiként a rövidszénláncú alkilcsoportok kivételével a ciklusos gyökökre megadott helyettesítők jönnek tekintetbe. Különösen ki kell emelni a mono-szubsztituált metilén-csoporttal rendelkező gyököket. Az R2—(CH 2 ) n — CO— általános képletű gyökök néhány példájaként a következőket említjük meg: 2,6-dimetoxibenzoil-, tetrahidronaftoil-, 2-metoxinaftoil-, 2-etoxinaftoil-, ciklopentanoil-, 2-fenil-5-metil-izoxazolilkarbonil-, 2-(2'-klórfenil)-5-metil-izoxazolil-karbonil-, fenilacetil-, tien-2-il-acetil-, tien-3-il-acetil-, 2-furil-acetil-, S-feniltioacetil-,fenoxiacetil-, S-brómfeniltioacetil., a-fenoxi- propionil-, a-fenoxi-fenilacetil-, oc-metoxifenilacetil-, a-metoxi-3,4-diklór-fenilacetil-, S-benziltioacetil-,S-benziltiopropionil-, 2-piridil-tioacetil-, tetrazol-5-il-acetil-, tetrazol-1-il-acetil-, imidazol-2-il-acetil-,imidazol-1-il-acetil-, imidazol-2-il-tioacetil-, 1,3,4-tiadiazol-2-il-tioacetil-, tiazolin-2-il-tioacetil-, 1,2,4-triazol-3-tioacetil-,5-merkapto l,3,4-tiadiazol-2-il-tioacetil-, 5-aminotetrazol-1-il-acetil a-amino-oc-fenil-acetil-, oc-cian-a-fenil-acetil-, a-hidroxi- -a-fenil-acetil-, a-karboxi-a-fenil-acetil-, a-metoxi-a-fenil-acetil-, a-azido-a-fenil-acetil-, a-formilamino-oc-fenil-acetil-,a-(2,2,2-triklóretiloxikarbonilamino)-a-fenil-acetil-, a-(terc-butiloxikarbonilamino)-afenil-acetil-, <x-(2-jódetoxikarbonii)-a-fenil-acetil-, a-(2-brómetoxikarbonil)-a-fenil-acetil-, <x-(2-bifenilil-2-propiloxikarbonil)-a-fenil-acetil-gyök, valamint a megfelelő p-hidroxifenil-acetil-, a p-klórfenil-acetil-, a ciklohexilacetil-, tien-2-il-acetil-, tien-3-il-acetil- és a 2-furil-acetilgyökök, amelyek ce-helyzetben a fenil-acetil-gyökre említett helyettesítőkkel rendelkeznek. Továbbá X acilgyökként megemlítendő: 2. Valamely alábbi Cn H 2n+1 — CO— vagy CnH 2n _!—CO— általános képletű gyök, ahol n 1—7 értékű egész szám, a lánc egyenes vagy elágazó és adott esetben oxigénvagy kénatommal meg van szakítva és/vagy egy vagy több szubsztituenssel van helyettesítve. Helyettesítőkként a rövidszénláncú alkil-csoport kivételével az 1. pontban a ciklusos gyökökre felsorolt szubsztituensek, azonkívül az azido-csoport és egy ureidocsoport j önnek tekintetbe. Példaképpen az ilyen fajta acilgyökökre a következő gyököket soroljuk fel: Acetil-, propionil-, butiril-, valeril-, hexanoil-, heptanoil-, oktanoil-, vinil-, akrilil-, krotonil-, 2-pentenoil-, butiltioacetil-, alliltioacetil-, klóracetil-, brómacetil-, diklóracetil-, dibrómacetil-, dijódacetil-, difluoracetil-, trifluoracetil-, /3-brómpropionil-, ciánacetil-, /3-ciánpropionil-, ő-amino-ő-karboxi-valeril-, ő-ftaloilamino-ő-karboxi-valeril-, ő-etoxikarbonilamino-ő-karboxi-va-leril-, ő-izobutiloxikarbonilamino-ő-karboxi-valeril-, 6--benziloxikarbonilamino-ő-karboxi-valeril-, ő-etilaminokarbonilamino-ő-karboxi-valeril-, ő-(n-butil)-aminokarbonilamino-ő-karboxi-valeril-, ő-(terc-butoxikarbonilamino)-ő-karboxi-valeril-, ő-(2,2,2-triklóretoxikarbonilamino)-ő-karboxi-valeril-, ő-(2-bifenilil-2-propiloxikarbonil)-ő-karboxi-valeril-, ő-(2-jódetoxikarbonil)-ő-karboxi-valeril-, ő-(a-klóracetil)-amino-ő-karboxi-valeril-, <5-(a,a-diklóracetil)-amino-ő-karboxi-valeril-, ő-benzoilamino-ő-karboxi-valeril-, ő-trinitrofenilamino-ő-karboxi-valeril-, a-azidoacetil-, a-metoxikarbonilacetil-, a-etoxikarbonilacetil-, a,«-dimetoxikarbonil-acetil-, a,«-dietoxikarbonil-acetil és a-cián-/3-dimetilakril-csoport. Ugyancsak megemlíthető X acilgyökként: 3. Valamely alábbi R3 —NH— CO— általános képletű csoport, ahol R3 valamely helyettesítetlen vagy helyettesített aromás, aralifás vagy alifás szénhidrogén-gyök, előnyösen egy helyettesítetlen vagy helyettesített rövidszénláncú alkilgyök. Az aromás és aralifás gyökök helyettesítőiként ugyanazok a gyökök sorolhatók fel, amelyeket az 1. pontban a ciklusos gyökökre megadtunk, az alifás gyökök helyettesítőiként, a rövidszénláncú alkilgyökök kivételével, ugyanazok a helyettesítők említhetők meg. Ilyenféle acilgyökökre az alábbiakat soroljuk fel: Metilkarbamoil-, etilkarbamoil-, propilkarbamoil-, izopropilkarbamoil-, terc. butilkarbamoil-, p-klórfenil-karbamoil-, benzilkarbamoil-, /3-klóretilkarbamoil-, 1, l-dimetil-2-klóretilkarbamoil-, 1, l-dimetil-2-klóretilkarbamoil-, valamint a 2-brómpropil-karbamoil-csoport. Valamely X acilgyökként megemlíthetők továbbá: 4. Az alábbi R4 —O—CO— általános képletű csoportok, ahol R4 a 3. pontban R 3 -ra megadott jelentéssel rendelkezik. Ilyen acilgyökökre a következőket nevezzük meg: Metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, propiloxikarbonil-, terc-butiloxikarbonil-, terc-amiloxikarbonil-, alliloxikarbonil-, ciklopentiloxikarbonil-, ciklohexiloxikarbonil-, adamantiloxikarbonil-, toliloxikarbonil-, benziloxikarbonil-, p-metoxi-benziloxikarbonil-, 2-(p-bifenilil)-2-propüoxikarbonil-csoport. Különösen ki kell emelni X acilgyökként valamely helyettesítetlen vagy — ahogy említettük — helyettesített fenilacetil-, fenoxiacetil-, fenilglicil-, tien-2-il-acetil-, tien-3-il-acetil-, 2-furil-acetil-, tetrazol-1-il-acetil-, metoxikarbonil-acetil-, etoxikarbonil-acetil-, ciánacetil-és co-amino-adipoil-gyököt. Az —OR vagy —ORx lehasítható helyettesített metilésztercsoport az (I) és (II) általános képletű vegyületekben helyettesítőkként olyan gyököket tartalmaz előnyösen, amelyek az észter szterikus gátlását idézik elő és ezenkívül az észter könnyű lehasithatóságát a cefalosporin-területen erre a célra alkalmas eljárás szerint, például szolvolízissel, redukcióval, fotolízissel vagy enzimes úton lehetővé teszik. A metilészter-csoport egy vagy több helyettesítőt tartalmazhat. A metil-csoport helyettesítőiként helyettesítetlen vagy helyettesített mo-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
