163508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-formil-cefalosporánsav-származékok előállítására

7 163508 8 no- vagy biciklusos aril- vagy aroil-gyököket, így helyettesi tétlen vagy helyettesített naftil-, benzoil- vagy különösen fenilgyököt, továbbá legfeljebb 5 szénatomos alkanoiloxi-csoportokat és helyettesítetlen vagy helyettesített aroiioxi-csoportokat említhetünk. Az aril-, aroil- vagy aroiloxi-gyök vagy -gyökök helyettesítőiként az 1. pontban a ciklusos gyökökre említett szubsztituenseket, különösen egy vagy több nitrogén-csoportot és/vagy halogénatomokat, így fluor-, bróm-, jód- és különösen klóratomot, és/vagy rövidszénláncú alkilés/vagy rövidszénláncú alkoxi-csoportokat, így metil-, etil-, propil-, etoxi-, propoxi-, mindenek előtt pedig a metoxi-csoportot nevezzük meg. A helyettesített metil-csoport tehát például egy fenacil-, brómfenacil-, acetoximetil-, pivaloiloximetil-, benzoiloximetil-, benzil-, p-metoxibenzil-, 3,5-dimetoxibenzil-, 3,4-dimetoxibenzil-, p-nitrobenzil-, 2,4,6-trimetilbenzü-, difenilmetil-, di-(p-metoxifenil)-metil-, a-fenil-, a-(3,4-dimetoxi-6-nitrofenil)-metil-, a-metil-a-(3,4-dimetoxi-6-nitrofenil)-metil- vagy trifenilmetil-csoport lehet. Az említett észter-csoportokat ismert módon a találmány szerinti oxidáció segítségével lehasíthatjuk vagy kívánt esetben — ahogy az előzőekben említettük — a lehasítást csak az adott esetben végzett átalakítás után hajtjuk végre. A lehasítást például redukciós úton, így nascens hidrogénnel vagy katalitikusan aktivált hidrogénnel, továbbá fotolízissel vagy szolvolízissel, különösen pedig hidrolízissel savas közegben (sósav, trifluorecetsav, hangyasav, ecetsav) vagy gyengén alkalikus közegben (körülbelül 10-es pH-ig) végezzük. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol X karbonsavból, tiokarbonsavból vagy szénsavból származtatható acilgyök, sói mindenek előtt gyógyászatilag alkalmazható alkáli- vagy földalkálifémsók, így nátrium-, kálium-, ammónium-, kalciumsók vagy szerves bázisokkal, például trietilaminnal, N-etil-piperidinnel, dibenzil-etiléndiaminnal, prokainnal, diizopropilaminnal, valamint etanolaminnal alkotott sók. Amennyiben X bázisos, belső sók képezhetők. A sók ismert módon, például bázisokkal való kezeléssel, kívánt esetben ioncserélők segítségével, állíthatók elő. Az új vegyületek szabad alakjai és sói közötti szoros kapcsolat következtében mind az eddigiekben, mind az ezután következőkben szabad vegyületeken és sókon értelem és célszerint a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők. A kiinduló anyagokként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagában ismert módon előállíthatók. így például ezeket a vegyületeket olyan (II) általános képletű vegyületékből, ahol R hidrogénatomot jelent, az előzőekben említett, helyettesített diazometánnal történő észterezéssel kapjuk, de előállíthatjuk e vegyületeket olyan (II) általános képletű vegyületekből is, ahol R alkáli- vagy alkáliföldfémion, vagy egy ammóniumion, például trietilammónium, valamely reakcióképes észterrel, például halogeniddel, különösen kloriddal, bromiddal vagy jodiddal, amely valamely említett helyettesített metanol halogenidje; például egy olyan (II) általános képletű vegyületnek, ahol R nátriumatom, fenacilbromiddal történő reakciója útján. Az olyan (II) általános képletű vegyületnek, ahol X és R hidrogénatom (O-dezacetil-7-aminocefalosporánsav) az előállítása például az 1,080.904 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással, a 7-aminocefalosporánsavnak a Bacillus subtilisből származó acetilészterázzal való dezacetilezése útján történik. Olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyekben X acilgyök és R hidrogénatom, a megfelelő 5 7-acilamino-cefalosporánsavaknak az említett angol szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerinti dezacetilezése útján állíthatók elő. A találmány kiterjed mindazokra az eljárásváltozatokra is, amelyek szerint az eljárás valamelyik lépésé-10 ben közbenső termékként kapott vegyületből indulunk ki és csak a hiányzó eljárási lépéseket hajtjuk végre, vagy amelyeknél a kiinduló anyagokat az adott reakciókörülmények között képezzük, vagy amelyeknél a reakciókomponenseket adott esetben sóik alakjában hasz-15 náljuk. Az (I) általános képletű vegyületek baktériumellenes hatással rendelkeznek, például penicillin-érzékeny és penicillin-rezisztens Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae és Salmonella typhosa ellen hatásosak. Ez 20 mindenekelőtt a sókra érvényes. Ezek a vegyületek ezért olyan fertőzések megakadályozására alkalmazhatók, amelyeket az említett mikroorganizmusok idéznek elő. Felhasználhatók továbbá e vegyületek takarmányhozzátételként, élelmiszerek tartósításához vagy fertőt-25 lenítőszerekként. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületeket a 7-aminocefalosporánsav további származékainak az előállításánál közbenső termékekként is alkalmazhatjuk. 30 Az új vegyületek gyógyszerekként, például gyógyszerészeti készítmények alakjában is használhatók. Ezek a készítmények a találmány szerinti eljárás útján előállított vegyületeket valamely az enterális, topikális vagy parenterális beadásra alkalmas, gyógyszerészeiben hasz-35 nálatos szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony vivőanyaggal elegyítve tartalmazzák. E készítmények előállításánál olyan anyagok jönnek számításba, amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyen anyagok a következők lehetnek: víz, zselatin, tejcukor, kemé-40 nyítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikol, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin vagy más ismert gyógyszerhordozók. A gyógyszerészeti készítmények például tabletták, drazsék, kenőcsök, krémek, kapszu-45 Iák vagy folyékony alakban oldatok, szuszpenziók, továbbá emulziók lehetnek. Adott esetben ezek a készítmények sterilizálva vannak és/vagy segédanyagokat, így tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeáló szereket, oldásközvetítőket, továbbá az ozmózisos 50 nyomás megváltoztatására szolgáló sókat vagy pufferanyagokat tartalmaznak. E készítmények egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak, előállításuk a szokásos módszerekkel történik. A találmányt a következő példákban írjuk le. A hő-55 mérsékleteket Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa 0,2 g (0,39 mól) 3-hidroximetil-7-fenilacetilamino-cef-60 -3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert feloldunk 5 ml abszolút dimetilszulfoxid és 5 ml ecetsavanhidrid elegyében és az így kapott oldatot 5 óra hosszat sötétben szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a zöldesbarna reakcióoldatot nagyvákuumban szárazra párol-65 juk, a bepárlási maradékhoz toluolt adunk és az oldatot 4