163508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-formil-cefalosporánsav-származékok előállítására
3 163508 4 het szubsztituálva és ahol R2 valamely legfeljebb 10 szénatomos aromás, legfeljebb 10 szénatomos cikloalifás vagy valamely 1—4 heteroatomot tartalmazó 5—6 gyűrűtagú heterociklusos csoportot, vagy egy, valamely legfeljebb 10 szénatomos aromás vagy legfeljebb 10 szénatomos cikloalifás szénhidrogéncsoporttal vagy valamely 1—4 heteroatomot tartalmazó 5—6 gyűrűtagú heterociklusos csoporttal éterezett hidroxil vagy merkaptocsoportot jelent, és a ciklusos csoportok egy vagy több hidroxil-, legfeljebb 5 szénatomos rövidszénláncú alkil-, legfeljebb 5 szénatomos rövidszénláncú alkoxi-, legfeljebb 5 szénatomos rövidszénláncú karbalkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesítve lehetnek, vagy valamely Cn H 2n+1 — CO— vagy CnH 2n _!— CO— általános képletű acilcsoportot jelent, ahol n jelentése 1 és 7 közötti egész szám és a szénlánc adott esetben oxigén- vagy kénatommal megszakított és/vagy halogénatomokkal, trifiuormetil-, cián-, szabad vagy funkcionálisan átalakított karboxil-, szabad vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal helyettesített amino- vagy nitrocsoportokkal lehet szubsztituálva, vagy valamely R3—NH— CO— vagy R3—O— CO— képletű acilcsoportot jelent, ahol R3 egy legfeljebb 6 szénatomos aromás, alifás vagy cikloalifás szénhidrogéncsoportot képvisel, amely nitrocsoportokkal, halogénatomokkal, hidroxil-, legfeljebb 5 szénatomos rövidszénláncú alkoxi- vagy legfeljebb 5 szénatomos rövidszénláncú karbalkoxicsoportokkal szubsztituálva lehet, — OR pedig egy — a fentiekben meghatározott — lehasítható metilészter-csoport melyben R Rj jelentésével azonos — karbonsavanhidridek jelenlétében alifás szulfoxidokkal oxidálunk és kívánt esetben az észter-csoportot lehasítjuk és kívánt esetben a kapott vegyületet valamely sóvá vagy a kapott sót egy más sóvá átalakítjuk. Alifás szulfoxidokként mindenek előtt di-(rövidszénláncú)-alkilszulfoxidok, különösen a dimetilszulfoxid, dietilszulfoxid, dibutilszulfoxid, és különösen rövidszénláncú alkilénszulfoxidok, például a tetrametilénszul foxid, nevezhetők meg. Karbonsavanhidrideken mono- vagy dibázisos alifás vagy aromás karbonsavak normális vagy kevert anhidridjeit értjük. Elsősorban rövidszénláncú alkánkarbonsávak vagy monociklusos aromás karbonsavak anhidridjei, például propionsavanhidrid, pivalinsavanhidrid, borostyánkősavanhidrid, benzolsavanhibrid, ftálsavanhidri mindenek előttpedig ecetsavanhidrid, jönnek tekintetbe. A szulfoxidot célszerűen feleslegben, az anhidridet pedig a szulfoxiddal egyenlő moláris mennyiségben alkalmazzuk. Szulfoxid és anhidrid oldószerként is szolgálhatnak. Kiegészítésképpen közömbös hígítószereket, így benzolt, toluolt, vagy közömbös oldószerek elegyeit is használhatjuk. Az oxidációt hűtés vagy enyhe melegítés közben, például körülbelül —50 °C és +70 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük, előnyösen azonban szobahőmérsékleten dolgozunk. Az új eljárást tetszés szerinti (I) általános képletű 7--acilaminocefalosporánsav-származék előállítására használhatjuk. Elsősorban rámutatunk arra, hogy a (II) általános képletű vegyületek találmány szerinti oxidációja (I) általános képletű vegyületekké, nem függ a cefaíosporin-gyűrűrendszer 7-es helyzetében levő acilgyök fajtájától. Az X szubsztituens az adott meghatározás keretében minden, a cefalosporin-területen ismert N7 -acilgyök lehet. Abban az esetben, ha ezek az acilgyökök reakcióképes csoportokkal, így például hidroxil-, aminokarboxil- vagy merkapto-csoportokkal rendelkeznek, 5 előnyös ezeket a csoportokat a reakciónál átmenetileg megvédeni. Ezt különösen olyan védőcsoportokkal végezhetjük, amelyek aminosavakra, például a peptidszintézisből ismertek (például a 757.786 számú belga szabadalmi leírás). A védőcsoportok kívánt esetben utó-10 lag a kapott (I) általános képletű vegyületekről lehasíthatok és ilymódon az X acilgyökön szabad funkciós csoportokkal rendelkező vegyületet kapunk. Amenynyiben az (I) általános képletű vegyületet más antibiotikusan hatásos cefalosporinvegyületekké alakítjuk át, 15 célszerű lehet a védőcsoportokat meghagyni az (I) általános képletű vegyületben és azokat csak az átalakítási reakció elvégzése után lehasítani. A cefalosporin-területen ismert olyan acilgyökökként, amelyek a találmány szerinti eljárásnál az (I) általános 20 képletű vegyületekben X szubsztituensként szerepelhetnek, elsősorban azokat az acilgyököket említhetjük meg, amelyek a következő Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban vannak felsorolva: 3,218.318(Flynnésmtsai), 3,236.841 (Kuehlésmtsai), 25 3,252.973 (Flynn és mtsai), 3,261.832 (Cowley és mtsai), 3,270.009 (Flynn és mtsai), 3,351.596 (Chamberlin), 3,355.452 (Fechting és mtsai), 3,483.197 (Bickel és mtsai), 3,484.437 (Urech és mtsai), valamint a 2,012.122 számú francia szabadalmi leírásban 30 (Johnson és mtsai) vannak megemlítve. Az acilgyök egy karbonsav vagy tiokarbonsav gyöke vagy valamely a szénsavból levezethető gyök, például egy karbaminsav- vagy monoszénsavészter-gyök lehet. A karbonsav- vagy tiokarbonsavgyök levezethető adott 35 esetben helyettesített alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás, aralifás, heterociklusos vagy heterociklusos-alifás karbonsavakból. Ebből a szempontból megemlíthetők: 1. Az alábbi 40 R2 -(CH 2 )-m CO-gyök, ahol m 0 és 4 közötti egész szám, előnyösen 0 vagy 1 és a metilén-csoport vagy -csoportok adott esetben 45 helyettesítve van vagy vannak, továbbá R2 helyettesítetlen vagy egy vagy több szubsztituenssel helyettesített aril-, cikloalkil-, heterociklusos-, ariloxi-, ariltio-, cikloalkoxi-, cikloalkiltio-, heterociklilalkoxi- vagy heterocikliltio-gyök lehet. Az ariigyökök mono- bagy biciklu-50 sos karbociklusos gyökök, különösen fenilgyökök. A cikloalkilgyökök 4—8 tagúak, mindenekelőtt a ciklopentil és a ciklohexilgyök. Heterociklusos gyökök nitrogén-, oxigén és/vagy kénatomokkal rendelkező monovagy biciklusos gyökök, különösen az 1—4 heteroatom-55 mai és összesen 5 vagy 6 gyűrűtaggal rendelkező gyökök. A gyökök telítetlenek, részben vagy egészben telítettek lehetnek és egy benzolgyűrűvel lehetnek kondenzálva. Ilyen gyökök példáiként a furil-, tienil-, pirril-, kumaril-, tiokumaril-, indolil-, oxazolil-, tiazolil-, imidazolil-, 60 pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, tiadiazolil-, oxadiazolil-, tiatriazolil-, piranil-, piridil-, kinolil-, pirimidii-, pirazinil-, tiazinil-, ditiazinil-, tiadiazinil-, triazinil-, tetrazinilgyökök, adott esetben izomerjeikkel együtt, továbbá ezek hidráit termékei említhetők. A gyűrűk helyettesítői-65 ként mindenek előtt rövidszénláncú alkil- és rövidszén-2
