163503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-tia-2,6-diazabiciklo [3,2,0] heptan-7-ON-származékok előállítására
11 163503 12 tesen 4,5-dimetoxi-2-nitrobenzilalkohollal vagy 4-metoxibenzilalkohollal végzett reakciót adott esetben valamely inert oldószerben, pl. valamely halogénezett szénhidrogénben, mint széntetrakloridban, kloroformban, vagy metüénkloridban, vagy valamely aromás oldószerben, mint benzolban, toluolban vagy klórbenzolban hajtjuk végre, előnyösen melegítés közben. A találmány szerinti eljárás reakciókörülményei között a IV általános képletű vegyületről le-nem-hasítható Aca acil-csoport, különösen valamely a —C(=0)—Xi képletű csoporttól eltérő acil-csoport önmagában ismert módon és kívánt esetben, a vegyületben levő funkciós csoportok védelme után (pl. acilezés, észterezés vagy szililezés utján), vagy a védett funkciós csoportok felszabadítása után (pl. hidrolízis, redukció vagy savas kezelés útján) valamely megfelelő szervetlen halogénszármazékkal, pl. foszforpentakloriddal kezelhető, előnyösen bázikus anyag, pl. piridin jelenlétében és a keletkező imidhalogenidet valamely alkohollal, pl. rövidszénláncú alkanollal, nevezetesen metanollal reagáltatva és az imino-étert pl. vizes közegben, előnyösen savanyú körülmények között hasítva, lehasíthatjuk az eredetileg le-nem-hasítható Aca acil-csoportot. A szénsav megfelelő félészteréből származtatható acil-csoport, pl. valamely savanyú körülmények között hasítható karbo-(rövidszénláncú)-alkoxi-, pl. karbo-terc-butiloxi-, karbo-terc-pentiloxi-, karbo-adamantiloxi-, vagy karbo-difenil-metoxi-csoport trifluorecetsavas kezeléssel lehasítható. Az eljárás szerint előállítható IV általános képletű kiindulási anyagok egymásba átalakíthatók. így pl. valamely alifásán kötött klór-, de különösen brómatom az X! csoportban, így pl. a 2-brómetiloxi-csoportban a megfelelő jód-sóval, pl. valamely alkálifémjodiddal, nevezetesen káliumjodiddal kezelve, valamely megfelelő oldószerben, pl. acetonban, jódatommal helyettesíthető; ezzel a módszerrel a 2-brómetil-csoport átalakítható 2-jódetil-csoporttá. A IV általános képletű kiindulási anyagban — ahol R0 hidrogénatomot jelent — e hidrogénatom kicserélhető továbbá a reakciókörülmények között lehasítható, hidrogénatommal helyettesíthető Ac0 acil-csoporttal, önmagában ismert módon, pl. az előbbiekben leírt acilezési eljárás segítségével. Az I általános képletű vegyületek értékes közbenső vegyületeket képviselnek, amelyek egyszerű módon átalakíthatók kiindulási anyagokká, amelyekből különösen farmakológiailag értékes vegyületek, pl. a 7-N-acilamino-cefalosporánsav-típusú, mikroorganizmusok ellen, pl. gramm-pozitív és gramm-negatív baktériumok ellen hatásos vegyületek állíthatók elő. A156 570 számú magyar szabadalmi leírás szerinti 2,2-diszubsztituált 3-R2 -tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]-heptén-7-on vegyületekkel ellentétben, amelyek csak totálszintézis útján állíthatók elő, a találmány szerinti vegyületek könnyen elérhető és olcsó fermentációs termékek, mint pl. penicillin átalakításával előállíthatók. így pl. valamely I általános képletű vegyületet — ahol Rt valamely Ac acil-csoportot, elsősorban valamely különösen savas körülmények között könnyen lehasítható Ac' acil-csoportot jelent — a szokásos módon kondenzálószer távollétében reagáltathatunk valamely VII általános képletű 3,3-diformil-akrilsavas-Rf'-észterrel — ahol Rf valamely, előnyösen hidrogénatommal könnyen helyettesíthető, alkoholból eredő szerves csoportot képvisel — vagy valamely tautomerjével és a kapott VIII általános képletű 2-(2-Ac-3-R2-7-oxo-2,6-diaza-4-tia-6-biciklo[3,2,0]heptil)-3,3-diformil-propionsavas-Rf-észtert sa-5 vas anyaggal kezelve átalakítjuk a IX általános képletű 7-amino-3-formil-cef-2-em-4-karbonsavas-R^-észterré; ez a vegyület átalakítható pl. a 264 537 ljszámú osztrák szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint a 7-amino-cefalosporánsawá és e vegyületN-acil-származékaivá. 10 A 3,3-diformil-akrilsavas-Rf-észterben az R^ alkoholból eredő szerves csoport elsősorban az R*, R„ vagy RJ; csoportok valamelyikét, különösen a 2,2,2-triklóretil, a 2-jódetil- vagy az ezzé a csoporttá átalakítható 2-brómetil-csoportot, fenacil-csoportot vagy a 4,5-di-15 metoxi-2-nitrobenzil-csoportot jelent. Valamely R^ szerves csoport az Rf 0 csoportot is jelentheti, amely a —C(=0)—O-csoporttal együtt valamely, gyengén bázikus körülmények között, pl. 7—9 közötti pH-n hasítható észterezett karboxil-csoportot képez. 20 Az RQ csoport előnyösen valamely a —C(=0)—O-csoporttal aktivált észtert képező csoport, így különösen valamely elektront-vonzó csoportokkal szubsztituált szénhidrogén-, elsősorban alifás vagy aromás szénhidrogéncsoport. Elektront-vonzó csoportok elsősorban 25 nitro-csoportok, valamint a karboxil- vagy szulfo-csoportok reakcióképes származékai, mint pl. a ciano- vagy a szulfamoil-csoportok, továbbá halogénatomok, pl. klóratomok; e szubsztituensek előnyösen a szénhidrogén-csoport a-helyzetét foglalják el, vagy evvel konjugá-30 cióban vannak, előnyösen aromás kettőskötésben keresztül. Előnyös RÓ csoportok a nitrofenil-, pl. a 4-nitrofenil- vagy a 2,4-dinitrofenil-, vagy polihalogénfenil-, pl. a 2,4,6-triklórfenil- vagy a 2,3,4,5,6-pentaklórfenil-, továbbá a cianometil-csoportok. 35 Az Rf szerves csoport a —C(=0)—O-karboxilát-csoporttal együtt valamely, fiziológia körülmények között hasítható észterezett karboxil-csoportot képező RQ csoportot is jelenthet, elsősorban valamely aciloxi-csoporttal szubsztituált metil-csoportot, ahol az acil-csoport 40 pl. ugyanúgy mint az Ac csoport, valamely szerves karbonsav vagy szénsav-félészter acil-csoportját, így különösen valamely rövidszénláncú alkanoil- pl. acetil-csoportot jelent. Az előbb említett reakciósorban leírjuk az I általános 45 képletű vegyület reakcióját VII általános képletű diformil-akrilsavas-R^-észterrel, ahol R^ jelentéseaz előbbiekben megadott, amit önmagában ismert módon végzünk, pl. olymódon, hogy a reakciókeveréket olyan hőmérsékletre hevítjük ahol a VII általános képletű olefin 50 — amelyet hidratált alakjában, azaz a Vila általános képletű 3,3-diformil-tejsavas-Rf-észter alakjában is alkalmazhatunk, ahol R^ jelentése a fent megadott, és amely ilyen körülmények között vizet veszít — bomlását messzemenően megakadályozzuk, vagyis a melegítés 55 50—120 °C-ra történik, rendszerint valamely oldószer jelenlétében, például valamely alkalmas, adott esetben halogénezett, alifás vagy aromás szénhidrogén, pl. n-oktán vagy xilol, vagy valamely alkalmaséter, pl. 1,2-dimetoxietán.jelenlétében és/vagy valamely inertgáz-, pl. nitro-60 génatmoszférában és/vagy emelt nyomás alkalmazásával. Savas anyagok, amelyek a VIII általános képletű vegyületben, ahol a szubsztituensek jelentése az előbbiekben megadott, az 5-tagú gyűrű felnyitását és a 6-tagú kén-nitrogéngyűrű gyűrűzárását okozzák, elsősorban a 65 szervetlen vagy erős szerves oxigén-tartalmú savak, to-6
