163503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-tia-2,6-diazabiciklo [3,2,0] heptan-7-ON-származékok előállítására
13 163503 14 vábbá a bortrifluorid típusú aprotikus Lewis-savak és ezek komplexei. Szervetlen oxigéntartalmú savak pl. a kénsav, foszforsav vagy perklórsav, míg erős szerves oxigén-tartalmú savak alatt az erős szerves karbonsavakat, így a szubsztituált, rövidszénláncú alkánkarbonsavakat, pl. a halogén-rövidszénláncú-alkánkarbonsavakat és mindenekelőtt a trifluorecetsavat, vagy pedig erős szerves szulfonsavakat, mint pl. p-toluol-szulfonsavat értünk. Bórtrifluorid-típusú aprotikus Lewis-savak pl. maga a bortrifluorid, valamint komplexei, pl. az éterrel képezett komplexe, azaz a bórtrifiuorid-éterát, vagy a fluorhidrogénsavval képezett komplexe, azaz a fluoro-bórhidrogénsav, továbbá az ón-tetraklorid. A savak megfelelő keverékeit is alkalmazhatjuk. Az említett gyűrűfelnyitási- és gyűrűzárási-reakciót valamely alkalmas oldószer távollétében vagy jelenlétében végezzük (amikoris bizonyos savas anyagok, mint pl. a trifluorecetsav, egyúttal oldószerül is szolgálhat), hűtést, szobahőmérsékletet vagy melegítést alkalmazva, és szükség esetén nitrogén-atmoszférában és/vagy zárt edényben. E reakciónál a savas körülmények között könnyen lehasítható Ac' acil-csoport, pl. a terc-butiloxikarbonilcsoport az alkalmazott reakció körülményei között rendszerint ugyancsak lehasad. Az ismert, az említett reakciósor értelmében a IX általános képletű vegyület előállításához ugyancsak felhasználható 2-Rr4-tia-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptán-7--on-vegyületekkel ellentétben, amelyeknek 4-es helyzetű szénatomja, pl. rövidszénláncú alkil-, különösen metilcsoportokkal diszubsztituált, azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben R2 izopropil-csoportot képvisel, egyszerű módon állíthatók elő a könnyen hozzáférhető 6-N-acilamino-penicillánsav-sorbeli kiindulási anyagokból és ezáltal lényegesen egyszerűsödik a 7-N-acilamino-cefalosporánsav-típusú vegyületek szintetikus előállítása. Az I általános képletű vegyületeket ugyancsak felhasználhatjuk kiindulási vegyületekként antibiotikus hatású, a gramm-pozitív és gramm-negatív baktériumok ellen hatásos új vegyületek előállítására; az eljárás lényege a következő: Ha valamely I általános képletű vegyületet — ahol R^ hidrogénatomot jelent — valamely merkaptán-diszulfid oxidálószerrel oxidálunk, úgy, adott esetben vizes kezelés után, a X általános képletű diszulfid-vegyülethez jutunk, — ahol R\ és R\ hidrogénatomot jelent, vagy együttesen R2-metilén-csoportot képeznek — vagy e vegyület savaddíciós sójához jutunk. A X általános képletű vegyületben levő amino-csoportot pl. az előbbiekben leírt acilezési eljárással acilezzük, amikoris az Rf és Rí csoportokból képezett R2-metilén-csoportot, adott esetben módosított alakban, egyidejűleg vagy utólag lehasítjuk. Egy ilymódon előállítható X általános képletű vegyületet — ahol Rf valamely Ac acil-csoportot és R* hidrogénatomot jelent — etilénoxiddal reagáltatjuk egyidejűleg redukáló-szeres kezelést alkalmazva és ilymódon kapjuk a XI általános képletű vegyületet, amelynek primer hidroxil-csoportját valamely a —C(=0)—X2 képletű csoportból származtatható acil-csoporttal észterezett hidroxil-csoporttá alakítjuk. A kapott XII általános képletű vegyületben X2 ez esetben éterezett hidroxilvagy merkapto-csoportot jelent, amely a karbonil-csoporttal együtt valamely, enyhe körülmények között lehasítható észterezett karboxil-csoportot képez. Az így előállított XII általános képletű vegyületet a XIII általános képletű vegyülettel — ahol Rf valamely, 5 előnyösen hidrogénatommal könnyen helyettesíthető, alkoholból származtatható szerves csoportot jelent — vagy e vegyület reakcióképes származékával reagáltatjuk. A XIV általános képletű addíciós vegyületben levő szekunder hidroxil-csoportot átalakítjuk reakcióképes ész-10 terezett hidroxil-csoporttá; így kapjuk a XV általános képletű reakcióképes észtert — ahol Z valamely reakcióképes észterezett hidroxil-csoportot, elsősorban halogénatomot, nevezetesen klór- vagy brómatomot, továbbá valamely szerves szulfoniloxi-, pl. 4-metilfenilszulfonil-15 -oxi- vagy metilszulfoniloxi-csoportot képvisel és Rf jelentése a fenti — a XVI általános képletű foszfin-vegyülettel — ahol az Ra, R b és R c csoportok mindegyike valamely adott esetben szubsztituált szénhidrogén-csoportotjelent — reagáltatjuk és így jutunk, szükség esetén 20 a XVIIb általános képletű H—Z sav elemeinek lehasí, tása után, a XVIIa általános képletű foszfóniumsó-közbenső vegyületből a XVII általános képletű foszforanilidén-vegyülethez, amelyből lehasítjuk a —C(=0)—X2 észterezett karboxil-csoportot. Ha valamely XVIII ál-25 talános képletű vegyület —CH2 —OH képletű karbinolcsoportját a —CHO képletű formil-csoporttá oxidáljuk, úgy a XIX általános képletű, közbenső termékként keletkező aldehid-vegyületen keresztül, egyidejű gyűrűzáródás közben a XX általános képletű cef-3-em-vegyü-30 letet kapjuk — ahol Rj valamely Ac acil-csoportot, R3 valamely alkhol Rf szerves csoportját jelenti. Kívánt esetben lehasíthatjuk az Ac acil-csoportot és az ilymódon kapott szabad amino-csoportot adott esetben acilezhetjük és/vagy a —C(=0)—O—Rf képletű észter-cso-35 portot szabad karboxil-csoporttá alakíthatjuk, vagy átformálhatjuk valamely más —C(=0)—O—R3 képletű észter-csoporttá és adott esetben valamely szabad karboxil-csoportot a —C(=0)—O—R3 képletű észterezett karboxil-csoporttá alakíthatjuk, és/vagy a sóképző cso-40 portokat tartalmazó kapott vegyületet sóvá alakíthatjuk, vagy a kapott sóból felszabadíthatjuk a megfelelő vegyületet, vagy más sóba vihetjük át és/vagy a kapott izomer keverékét az egyes izomerekre bonthatjuk. 45 A XX általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, vagy felhasználhatók közbenső vegyületekként az ilyen vegyületek előállításához. Azok a XX általános képletű vegyületek, melyekben Rj a 6-amino-penam-3-karbonsav- vagy 50 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-vegyületek farmakológiailag hatékony N-acil-származékaiban előforduló acil-csoportot és R3 hidrogénatomot vagy valamely, fiziológiai körülmények között könnyen lehasítható, az R% — alkoholból származtatható — szerves csopor-55 tot jelent, hatékonyak mikroorganizmusok ellen, pl. a gramm-pozitív baktériumok, így a Staphylococcus aureus, de különösen az e típusba tartozó penicillin-rezisztens baktériumok ellen — például már 0,0001 y/ml hígításban is — de hatásosak a gramm-negatív bak-60 tériumok, pl. az Escherichia coli ellen is. A 6-amino-penicillánsav vagy 7-amino-cefalo-sporánsav valamely farmakológiailag hatékony N-acil-származékában levő acil-csoport elsősorban a 2,6-dimetoxibenzoil-, tetrahidronaftoil-, 2-metoxi-naftoil-, 2-etoxi-65 -naftoil-, ciklopentilkarbonil-, a-amino-ciklopentilkar-7
