163503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-tia-2,6-diazabiciklo [3,2,0] heptan-7-ON-származékok előállítására
9 163503 10 Valamely Ac acil-csoport bevitele, különösen valamely könnyen, elsősorban savanyú körülmények között könnyen lehasítható Ac' acil-csoport bevitele olyan kapott I általános képletű vegyületbe, ahol Rj hidrogénatomot jelent, önmagában ismert módszer szerint történhet. Ehhez a reakcióhoz a szokásos acilező szereket használjuk, így valamely savat vagy e sav reakcióképes származékait, és pl. valamely alkalmas kondenzálószert, így valamely karbodiimidet pl. diciklohexil-karbodiimidet, és szükség esetén valamely bázikus anyag, pl. valamely szerves tercier bázis, mint trietilamin vagy piridin jelenlétében dolgozunk. Savak reakcióképes származékai az anhidridek, — beleértve a vegyes anhidrideket, különösen a halogén-hangyasavas észterrel, pl. klórhangyasavas észterrel képezett vagy a halogén-ecetsavhalogenidekkel, pl. a triklórecetsavkloriddal képezett anhidrideket, — továbbá halogenidek, — elsősorban a fluoridok vagy kloridok — vagy a reakcióképes észterek, pl. savak észterei elektront-vonzó csoportokat tartalmazó alkoholokkal vagy fenolokkal, valamint N-hidroxi-vegyületekkel, pl. ciánometanollal, p-nitrofenollal vagy N-hidroxi-szukcinimiddel képezett észterek. Az acilezést lépésenként is végezhetjük, pl. olymódon, hogy a kapott I általános képletű vegyületet, ahol Rt hidrogénatomot jelent, valamely szénsavdihalogeniddel, különösen foszgénnel reagáltatjuk és az így kapott I általános képletű vegyületet, ahol Rj halogénkarbonil-csoportot jelent, valamely megfelelő alkohollal, pl. valamely adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkanollal, így tercbutanollal, 2,2,2-tríklóretanollal vagy fenacilalkohollal reagáltatjuk. Az előbb említett eljárással kapott izomer keverékeket önmagában ismert módszerek segítségével az egyes izomerekre bonthatjuk, pl. frakcionált kristályosítás, adszorpciós kromatográfia (oszlop- vagy vékonyrétegkromatográíia) vagy egyéb alkalmas szétválasztó eljárások segítségével. Sóképző csoportokkal rendelkező képződött racemátok, amelyekbe átmenetileg bevihetünk a racemát-bontás szempontjából alkalmas és szokásos szubsztituenseket, a szokott módon az antipódokra bonthatók, pl. olymódon, hogy optikailag aktív sóképző anyagokkal a diasztereo-izomersók keverékét képezzük, szétválasztjuk a diasztereo-izomersókat és a szétválasztott sókat a szabad vegyületekké alakíthatjuk, vagy pedig olymódon, hogy frakcionált kristályosítást végzünk optikailag aktív oldószerekből. Az említett eljárás magában foglalja azokat a kiviteli formákat is, amelyek szerint kiindulási anyagként alkalmazzuk a közbenső termékként keletkező vegyületeket, pl. a 4,4-dimetil-5-tia-2,7-diazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-8--ont, és a fennmaradó reakciólépéseket ezzel a vegyülettel hajtjuk végre, vagy pedig az eljárást bármelyik lépésnél megszakítjuk; kiindulási anyagokat ezenkívül származékaik alakjában is alkalmazhatjuk pl. sóik alakjában, vagy pedig előállíthatjuk azokat a reakció közben. A II általános képletű kiindulási vegyületek ismertek (lásd pl. a 264.533 ljszámú osztrák szabadalmi leírást), vagy önmagában ismert módszerek szerint állíthatók elő. A IV általános képletű kiindulási vegyületeket előállíthatjuk pl. olymódon, hogy az V általános képletű penamszármazékot, ahol ezesetben Aca valamely szerves karbonsav acil-csoportját jelenti, melyben a szabad funkciós csoportokat, mint a hidroxil-, merkapto- és különösen az amino- és karboxil-csoportokat adott esetben pl. acil-csoportok védik pl. észter-csoportok alakjában és R„ —C(=0)—OHképletű szabad karboxilcsoportot jelent — vagy e savszármazék sóját átalakít-5 juk a megfelelő olyan V általános képletű vegyületté, — ahol R0 a —C(=0)—N 3 képletű azidokarbonil-csoportot jelenti — e vegyületet nitrogén eliminálásával olyan V általános képletű vegyületté alakítjuk át — ahol R0 az—N=C==0 képletű izocianáto csoportot jelenti— 10 és azt egyidejűleg vagy utólag a VI általános képletű H—Xj vegyülettel kezeljük, ahol Xj a IV általános képletnél megadott jelentésű, és a kapott vegyületben a találmány szerinti eljárás reakciókörülményei között lenem-hasadó Aca acil-csoportot hidrogénatommal helyet-15 tesítjük és kívánt esetben az így kapott vegyületet valamely más IV általános képletű vegyületté alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott izomer keveréket az egyes izomerekre bontjuk. Az V általános képletű vegyületben levő Aca acil-cso-20 port lehet valamely szerves karbonsavból eredő acilcsoport, amely adott esetben még tartalmazhat védett funkciós csoportokat is, így elsősorban jelenthet valamely a természetben előforduló vagy bioszintetikus úton előállított 6-amino-penam-3-karbonsav vegyület 25 N-acil-csoportjában előforduló acil-csoportot, pl. valamely monociklusos arilacetil- vagy ariloxi-acetil-, továbbá valamely adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkanoil- vagy rövidszénláncú alkenoil-, pl. 4-hidroxi-feniacetil-, hexanoil-, oktanoil-, 3-hexenoil-, 5-amino-5-30 -karboxi-valeroil-, n-butilmerkaptoacetil- vagy allilmerkaptoacetil-, különösen fenilacetil- vagy feniloxi-acetil-csoportot, vagy valamely, előnyösen savas körülmények között könnyen lehasadó acil-csoportot, pl. a szénsav félészterből származtatható fentemlített acil-csopor-35 tok valamelyikét. Az V általános képletű vegyület, ahol R0 jelentése karboxilcsoport, vagy a megfelelő só, különösen az ammóniumsó átalakítását a megfelelő olyan általános képletű vegyületté, ahol R„ jelentése savazid csoport pl. olymó-40 don végezhetjük, hogy a kiindulási anyagot keverékanhidriddé alakítjuk [pl. halogénhangyasavas-(rövidszénláncú)-alkilészterrel, mint klórhangyasavas-etilészterrel kezelve, bázikus anyag, pl. tiretilamin jelenlétében] és e keverék-anhidridet alkálifémaziddal, pl. nátrium-45 aziddal vagy ammóniumaziddal, pl. benzil-trimetilammóniumaziddal reagáltatjuk. Az így kapott V általános képletű savazid származékot, ahol R0 jelentése savazid csoport, átalakíthatjuk a VI általános képletű vegyület jelenlétében vagy távollétében a reakció körülmé-50 nyei között, így pl. melegítés közben, a kívánt V általános képletű izocianát származékká, ahol R0 jelentése izocianátocsoport, amelyet rendszerint nem kell izolálnunk, hanem a VI általános képletű vegyület jelenlétében közvetlenül az előállítani kívánt kiindulási anyaggá 55 alakul. Ezen képletekben Ac^ illetve Xj jelentése az előbbiekkel azonos. A VI általános képletű vegyülettel, ahol Xt jelentése a IV általános képletnél megadott módon —O—R%~e, 60 különösen az R*—OH, R^—OH, R^—OH, ül. R^—OH képletű alkohollal, pl. valamely R£—OH képletű 2-halogén-etanollal, nevezetesen 2,2,2-triklór- vagy 2-brómetanollal, vagy valamely R£—OH képletű arilkarbonilmetanollal, nevezetesen fenacilalkohollal vagy valamely 65 R£—OH vagy R£—OH képletű arilmetanollal, neveze-5
