163503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-tia-2,6-diazabiciklo [3,2,0] heptan-7-ON-származékok előállítására
23 163503 24 2,26 g nyers 2,2-dimetil-6-[N-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-amino]-penam-3-karbonsav 60 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatához 4,3 ml-t adunk egy oldatból, amely úgy készül, hogy 2 ml trietilamint tetrahidrofurán segítségével 10 ml-re hígítunk. A reakciókeveréket lehűtjük —10 C°-ra és hozzáadunk 3,2 ml-nyit egy olyan oldatból, amely úgy készül, hogy 2 ml klórhangyasavas-2,2,2-triklóretilészterttetrahidrofuránnallOYnlre hígítunk, a reakciókeveréket 90 percig —5 10 C°-on keverjük és azután hozzáadjuk 0,534 g nátriumazid 5,34 ml vizes oldatát. Ezután 30 percig keverjük 0 C°-on, 300 ml jeges vízzel hígítjuk és háromszor extraháljuk egyenként 400 ml metilénkloriddal. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és szobahőmérsékleten bepároljuk. így kapjuk amorf alakban a 2,2 -dimetil-6-[N-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-amino]-penam-3-karbonsavazidot; infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban); jellemző sávok 2,96 [x-nál, 4,41 [jL-nál, 5,59 [j.-nál, 5,74 fji-nál, 5,84 /x-nál, 6,62 [x-nál, 8,24 [x-nál, 8,54 [i-nál, és 9,05 fj,-nál. 1,95 g nyers 2,2-dimetil-6-[N-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-amino]-penam-3-karbonsavazidot elkeverünk 50 ml száraz benzollal és ezt a keveréket 30 percig 70 C°-on melegítjük és azután 3,37 ml 2,2,2-triklóretanollal kezeljük; 17 órát hevítjük 70 °C-on, majd bepároljuk csökkentett nyomáson. A maradékot 4 g szilikagélen kromatografáljuk és benzol-ecetsavas-etilészter 95: 5 arányú keverékével extraháljuk. Először egy mellékterméket mosunk ki és aztán kapjuk a következő frakciókban, ugyanavval az eluáló keverékkel az amorf 2,2-dimetil-3,6-bisz-[N-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-amino]-penamot; infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,96 [x-nál, 5,59 [x-nál, 5,76 [x-nál, 6,66 [j.-nál, 8,24 [x-nál, 8,47 fji-nál, 9,15 [x-nál, 9,60 [i.-nál és 12,24 [ji-nál. 2. példa 0,05 g 6-amino-2,2-dimetil-3-[N-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-arnino]-penamot és 0,1 g cinkport elkeverünk aceton és víz 1: 1 arányú keverékének 2 ml-ében, majd 0,2 ml ecetsav hozzáadása után egy órán keresztül 45 kHz ultrahangos vibrálásnak vetjük alá 20 C°-on, majd 50 ml vízzel hígítjuk. 50 ml ecetsavas-etilészterrel extraháljuk, és a szerves extraktumot nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,0185 g metilénklorid és hexán keverékéből átkristályosítva kapjuk a 3-izopropil-4-tia-2,6-diazabiciklo [3.2.0]heptán-7-ont, o.p.: 151—155 C°; vékonyrétegkromatogram: Rf =0,17 (rendszer: 8: 2 arányú toluol-aceton keverék) és Rf=0,38 (rendszer: 6:4 arányú toluol-aceton keverék). Az előbbi eljárásban használhatunk az ecetsav helyett 0,2 g ammóniumkloridot vagy 0,2 g piridin-hidrokloridot is. A kiindulási anyagot a következő módon állíthatjuk elő: 30 g 2,2-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-penam-3-karbonsav káliumsót 150 ml vízmentes dimetilformamid és 12 ml piridin keverékében feliszapolunk és nitrogén-atmoszférában —15 C^on hozzáadunk 9 ml triklóracetilkloridot és 15 percig —15 C°-on keverjük. A tiszta sárga oldathoz 6,5 g szilárd nátriumazidot adunk és újból 15 percig keverjük —15 C°-on, majd keverés közben ráöntjük 400 ml toluol és 400 ml jegesvíz keverékére. A fázisokat elválasztjuk; a vizes oldatot hidegen kétszer extraháljuk egyenként 250 ml toluollal. A három szerves oldatot kétszer mossuk egyenként 250 ml jeges 5 vízzel, egyesítjük őket, nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék tartalmazza a 2,2-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-penam-3-karbonsavazidot; infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 3,02 [j.-nál, 4,69 pi-nál, 10 5,60 fj.-nál, 5,93 [x-nál, 6,70 jx-nál és 8,54 [x-nál; vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf =0,49 (rendszer: 8:2 arányú toluol-aceton keverék) és Rf =0,69 (rendszer: 6:4 arányú toluol-aceton keverék); az előbb említett maradék még tartalmaz oldószert és további 15 szárításnál átalakul 3-izocianáto-2,2-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-penam-má. A bepárlási maradékként kapott 2,2-dimetil-6-(N-feniIacetil-amino)-penam-3-karbonsavazid 24,3 g-ját 20 20 C°-on 24 órán keresztül nagyvákuumban szárítjuk, így kapjuk világos-barna hab alakjában a 3-izocianáto-2,2-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-penamot; infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 3,00 fjL-nál, 4,44 [x-nál, 5,59 [x-nál, 5,93 ^/.-nál, 25 6,69 [JL-nál, 7,98 [Ji-nál és 8,35 fx-nál; vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf =0,23 (rendszer: 8 : 2 arányú toluol-aceton keverék) és Rf =0,52 (rendszer: 6 : 4 arányú toluol-aceton keverék). Ugyancsak a 3-izocianáto-2,2-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-penam-hoz 30 jutunk, ha a 2,2-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-penam-3-karbonsavazid benzolos oldatát fél órán keresztül 70 c C-ra melegítjük nitrogén-atmoszférában. 19,3 g 3-izocianáto-2,2-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-penam 200 ml benzolos oldatához 14,1 ml 2,2,2-35 -triklór-etanolt adunk és az exoterm reakciót 0,9 ml trietilamin adagolásával beindítjuk; a hőmérsékletet eközben hűtés segítségével 20 C°-on tartjuk. Egy órát állni hagyjuk 20 C°-on és egy órát 0 C°-on, majd leszűrjük a csapadékot, 50 ml-nyi hideg, benzol és hexán 1: 1 40 arányú keverékével mossuk szobahőmérsékleten. így kapjuk a 2,2-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-3-[N-(2,2,2--triklóretoxikarbonil)-amino]-penam-ot, o.p.: 200—202 °C (korr); vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf = 0,35 (rendszer: 8:2 arányú toluol-aceton keverék) 45 és Rf =0,66 (rendszer: 6: 4 arányú toluol-aceton keverék). 11,0 g 2,2-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-3-[N-(2,2,2--triklóretoxikarbonil)-amino]-penamot feloldjuk 240 ml vízmentes metilénklorid és 25,6 ml piridin keverékében 50 és az oldathoz nitrogénatmoszférában —10 C°-on hozzáadjuk foszfor-pentaklorid 10%-os metilénkloridos oldatának 166 ml-ét, majd 30 percig 0 C°-on keverjük. Ezután erős hűtés közben ( —10 C°) hozzáadunk 120 ml abszolút metanolt és még két órát keverjük. 80 ml vizet 55 adagolunk, beállítjuk a pH értékét (vízzel hígított mintákon mérve) kb. 9 ml 2 n vizes nátriumhidroxid oldat segítségével 3,3-ra és reagálni hagyjuk egy órán át 0 C°-on és egy további órán át 20 C°-on. Ezután keverés közben ráöntjük a reakcióelegyet 1 mólos vizes dikáli-60 umhidrogénfoszfát-puffer oldat 500 ml-ére és a pH értékét 50%-os vizes trikáliumfoszfát oldat segítségével beállítjuk 6,5-ről 7,0-ra. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer mossuk egyenként 200 ml metilénkloriddal; a három szerves oldatot külön-külön kétszer vízzel 65 mossuk, egyesítjük azokat, majd nátriumszulfát felett 12
