163503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-tia-2,6-diazabiciklo [3,2,0] heptan-7-ON-származékok előállítására

25 163503 26 szárítva vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot felvesszük benzol és hexán 1: 1 arányú keverékének 40 ml-ében; a keveréket 15 percig 0 C°-on hűtjük és a csapadékot leszűrjük. így kapjuk a 6-amino-2,2-dimetil-3-[N-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-amino]-penam-ot, o.p.: 179—180 C° (korr.); infravörös abszorpciós spektrum: jellemző sávok 2,90 [x-nál, 5,58 [x-nál, 6,62 [x-nál, 7,17 [x-nál, 7,27 fx-nál, 8,32 [x-nál, 8,46 [x-nál, 8,82 [x-nál, 9,25 [X-nál, és 9,62 [x-nál; és 2,95 [x-nál, 3,01 [x-nál, 3,11 jji-nál, 5,64 [x-nál, 5,80 [x-nál, 6,35 [x-nál, 7,60 (x-nál, 7,87 [x-nál, 8,00 (x-nál, 8,27 (x-nál, 8,65 [x-nál, 8,70 [x-nál, 9,16 (x-nál és 9,57 [x-nál; vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf =0,17 (rendszer: 8: 2 arányú toluol-aceton keverék) és Rf =0,43 (rendszer: 6: 4 arányú toluol-aceton keverék); jellemző sárga színeződés ninhidrin-kollidin-nal (szabad amino-csoport). 3. példa 0,26 g 6-amino-3-[N-(2-jódetiloxikarbonil)-amino]-2,2-dimetil-penam 5 ml tetrahidrofurános oldatát felhígítjuk 15 ml 90%-os vizes ecetsavval, 0 C°-ra hűtjük és élénk keverés közben hozzáadunk 2 g cinkport. A reakciókeveréket 10 percig 0 C°-on továbbkeverjük, majd átszűrjük diatomaföldkészítményt tartalmazó feltéttel ellátott szűrőn. A csapadékot tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, újból szűrjük és metilénkloriddal jól átmossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban alacsony hőmérsékleten bepároljuk és a maradékot, az ecetsav eltávolítása céljából nagyvákuumban toluollal többször szárazra pároljuk, majd felvesszük 80 ml metilénklorid és 30 ml telített vizes nátriumklorid oldat keverékében és jól összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és 40 ml 0,5 mólos, nátriumkloriddal telített, vizes dikáliumhidrogénfoszfát-oldattal és 30 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A vizes oldatokat kétszer átmossuk egyenként 70 ml metilénkloriddal; az egyesített szerves oldatokat megnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. (Hozam: 0,085 g.) A maradékot metilénkloridban felvesszük és 5 g szilikagélen (amely 7% vizet tartalmaz) oszlop-kromatográfiának vetjük alá. A 3-izopropil-4-tia-2,6-diazabiciklo [3.2.0]heptán-7-ont 10—20% ecetsavas metil-észtert tartalmazó metilékloriddal eluáljuk, o.p.: 151—155 C°, metilénklorid és hexán keverékéből végzett átkristályosítás után. Az ugyancsak képződött 4,4-dimetil-5-tia-2,7-diaza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-8-ont 50% ecetsavas metilésztert tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk, o.p.: 152—153 C°, tetra-hidrofurán és dietiléter keverékéből végzett átkristályosítás után. A kiindulási anyagot a következő módon állíthatjuk elő: 23 g nyers, a 2,2-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-penam-3-karbonsavazid melegítése útján előállított 3-izocianáto-2,2-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-penamot feloldjuk 230 ml benzolban. A sárga oldathoz 4,9 ml 2-brómetanolt és 0,1 ml bisz-tri-n-butilónoxidot adunk és két órát állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot felvesszük metilénkloridban és 350 g szilikagélen kromatografáljuk (oszlopon). A 3-[N-(2-brómetiloxikarbonil)-amino]-2,2-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-penamot metilénklorid és ecetsavas-etilészter 9:1 arányú keverékével eluáljuk. A termék metilénklorid és ciklohexán keverékéből vagy aceton és ciklohexán keverékéből végzett átkristályosítás után 149—150 °C-on olvad; [a]|J =+99°± 1° (c = 1,008 kloroformban); vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf=0,51 (rendszer: 1:1 arányú toluol-5 -ecetsavas-etilészter keverék) és Rf=0,32 (rendszer: 4: 1 arányú toluol-aceton keverék) és Rf =0,71 (rendszer : 1: 1 arányú toluol-aceton keverék); ultraibolya abszorpciós spektrum (etanolban): Amax

252 mjx (e =300), 258 m(x (e =270) és 265 mjx (e =180); 10 infravörös abszorpciós spektrum: jellemző sávok 2,91 [x-nál, 5,58 jx-nál, 5,77 [x-nál, 5,94 [x-nál, 6,62 (x-nál, (váll), 6,66 [x-nál, 8,21 [x-nál, 8,30 [x-nál, 8,48 [x-nál, 9,32 [x-nál és 9,64 [x-nál (metilénkloridban) és 2,93 [x-nál, 2,95 [X-nál, 3,01 [x-nál, 5,62 [x-nál, 5,79 jx-nál, 5,82 [x-nál 15 (váll), 5,91 [x-nál, 5,98 [x-nál, 6,53 [x-nál, 6,57 [x-nál, 6,68 [x-nál és 7,36 [x-nál (ásványolajban). 5,265 g 3-[N-(2-brómetiloxikarbonil)-amino]-2,2-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-penamot leöntjük 6,9 g nátriumjodid 34,5 ml tisztított acetonos oldatával 20 és 16 órát állni hagyjuk 30 C°-on; már néhány perc múlva megkezdődik a nátriumbromid kiválása sűrű csapadék alakjában. A reakció befejezése után az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot felvesszük 30 ml vízben és 70 ml ecetsavas-etilészterben. Az arany-25 sárga szerves fázist néhány csepp 0,1 n vizes nátriumtioszulfát hozzáadása után összerázzuk. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer mossuk egyenként 50 ml ecetsavas etilészterrel. Az egyesített szerves oldatokat kétszer mossuk egyenként 20 ml vízzel, magnéziumszulfát felett 30 szárítjuk és 20—30 ml-nyi térfogatra bepároljuk. 50 ml metilénkloriddal hígítjuk és hozzáadunk 200 ml forró ciklohexánt, lehűtjük szobahőmérsékletre és egy órát állni hagyjuk 4 C°-on. A színtelen tűket leszűrjük és ciklohexán és éter 4: 1 arányú keverékével mossuk. 35 így jutunk a 3-[N-(2-jódetiloxikarbonil)-amino-2,2--dimetil-6-N-fenilacetilamino)-penam-hoz, amelynek o. p.-je: ecetsavas-metilészter és ciklohexánból végzett átkristályosítás után 153—154 C°; [ajg1

= + 89°± 1° (c =1,011 kloroformban); vékonyrétegkromatogram 40 (szilikagél): Rf=0,56 (rendszer: 1:1 arányú toluol-ecetsavas-etilészter keverék), Rf =0,35 (rendszer: 4: 1 arányú toluol-aceton keverék) és Rf =0,74 (rendszer: 1:1 arányú toluol-aceton keverék); ultraibolya abszorpciós spektrum (etanoban): Amax

252 m[x (s =815), 45 258 m[x (e =775), 264 m[x (e =600) és 335 m[x (e =45); infravörös abszorpciós spektrum: jellemző sávok 2,90 (x-nál, 5,58 (x-nál, 5,76 [x-nál, 5,93[x-nál, 6,65 (x-nál, 6,85 jx-nál, 8,18 [x-nál, 8,34 (x-nál, 8,47 jx-nál, és 9,37 ;xnál (metilén-kloridban) és 2,97 (x-nál (váll), 3,03 [x-nál, 50 5,62 [x-nál, 5,87 [x-nál, 6,58 [x-nál, 6,59 [x-nál, 6,67 [x-nál, 7,65 [x-nál, 8,01 [Xrnál, 9,67 [x-nálés 13,92 [x-nál (ásványolajban). 5,03 g 3-[N-(2-jódetiloxikarbonil)-amino]-2,2-dimetil-55 -6-(N-fenilacetil-amino)-penam-ot feloldunk 105 ml abszolút metilénkloridban és 11 ml abszolút piridinben, a kapott oldatot nitrogén-atmoszférában —10 C°-ra hűtjük és hozzáadjuk foszforpentaklorid 8%-os abszolút metilénkloridos oldatának 91 ml-ét. A reakciókeve-60 réket 30 percig 0 C°-on keverjük, majd újból lehűtjük —10 °C-ra és 50 ml abszolút etanollal kezeljük. 105 percig 0 c

C-on tartjuk, majd 36 ml vízzel hígítjuk a reakciókeveréket és a kétfázisú oldat pH értékét kb. 12 ml 2 n vizes nátriumhidroxid oldat segítségével 2,1-ről 3,3-ra 65 állítjuk be és 30 percig 0 C°-on, majd 45 percig szoba-13