163503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-tia-2,6-diazabiciklo [3,2,0] heptan-7-ON-származékok előállítására

21 163503 22 alkoholos reakció segítségével, adott esetben bázis, pl. piridin jelenlétében. Az R3

helyén hidrogénatomot tartalmazó XX általános képletű vegyületek sói alatt elsősorban a fém- vagy ammóniumsókat értjük, különösen a megfelelő, gyógyászati szempontból alkalmazható, nem-toxikus sókat, pl. az alkálifém- és alkáliföldfém-, pl. nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsókat, továbbá az ammóniumsókat. Ezeket a sókat a savból állítjuk elő ammóniával vagy valamely alkalmas szerves aminnal, így elsősorban alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás és alifás-primer, szekunder vagy tercier mono-, di- vagy poli-aminokkal reagáltatva, pl. rövidszénláncú alkilaminokkal, nevezetesen trietilaminnal, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkilaminokkal, pl. 2-hidroxietilaminnal, bisz-(2-hidroxietil)-aminnal vagy tri-(2-hidroxietil)-aminnal, karbonsavak bázikus alifás észtereivel, pl. 4-amino-benzoesav-2-dietilamino-etilészterrel, alkilénaminokkal, pl. 1-etil-piperidinnel, cikloalkil-aminokkal, pl. biciklo-hexilaminnal, vagy benzilaminokkal, pl. N,N'-dibenzil-etiléndiaminnal reagáltatva. Azok a XX általános képletű vegyületek, amelyekben pl. Rj hidrogénatomot vagy valamely bázikus csoportot tartalmazó acil-csoportot jelent, ugyancsak átalakíthatók savaddíciós sókká, különösen a gyógyászatilag alkalmazható nem-toxikus savaddíciós sókká, pl. szervetlen savak, így sósav, kénsav vagy foszforsav hatására, vagy alkalmas szerves karbon- vagy szulfonsavakkal reagáltatva. Azok a XX általános képletű vegyületek, melyekben R3 hidrogénatomot jelent és Rt

hidrogénatomot vagy valamely bázikus csoportot tartalmazó acil-csoportot képvisel, belső só, azaz ikerionos alakban is jelen lehetnek. A XX általános képletű vegyületek sóit önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így pl. azokat a XX általános képletű vegyületeket, melyekben R3 hidrogénatomot jelent, fém-vegyületekkel, pl. alkalmas karbonsavak alkálifém sóival, nevezetesen a-etil-kapronsav nátriumsójával kezelve, vagy alkalmas szerves aminnal, ül. ammóniával reagáltatva előállíthatjuk a kívánt sókat, a reakcióhoz előnyösen a sóképző anyag sztöchiometrikus mennyiségét vagy csak kis feleslegét alkalmazva. Savaddíciós sókat rendszerint pl. savas kezelés útján vagy valamely alkalmas aninon-cserélő reagens segítségével kapunk. A sók a szokásos módon alakíthatók át a szabad vegyületekké, így pl. a fém- és ammóniumsók valamely megfelelő savval kezelve, a savaddíciós sók pedig megfelelő bázisos anyaggal kezelve. A farmakológiailag hatékony XX általános képletű vegyületeket pl. gyógyszerkészítmények alakjában hasznosíthatjuk, amelyek a hatóanyagot egy vagy több szilárd folyékony gyógyszerhordozó anyaggal együttesen tartalmazzák és amelyek alkalmasak az enterális, parenterális vagy topikus felhasználásra. Megfelelő hordozóanyagoknak azokat nevezzük, amelyek közömbösek a hatóanyagokkal szemben; ilyen pl. a víz, zselatin, a szacharidok, pl. a laktóz, glükóz, vagy szükróz, a keményítők, pl. a kukorica-, búza- vagy marantakeményítő, sztearinsav vagy e sav sója, pl. magnéziumvagy kalciumsztearát, talkum, növényi zsírok és olajok, alginsavak, bezilalkoholok, glikolok vagy egyéb ismert hordozóanyagok. A készítmények lehetnek szilárd alakúak, pl. tabletták, drazsék, kapszulák vagy szuppozitóriumok, vagy folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A készítmények sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeáló-szereket, oldást közvetítő szereket, sókat az ozmotikus nyomás szabályozására és/vagy puffer-anyagokat. Tartalmazhatnak ezenkívül egyéb, farmakológiailag alkalmazható 5 anyagokat is. A gyógyszerkészítmények — amelyek ugyancsak találmányunk oltalmi körébe tartoznak — önmagában ismert módszerek szerint állítjuk elő. A találmány szerinti eljárást a következő példák 10 illusztrálják. A hőmérséklet-értékeket C-fokokban adjuk meg. 1. példa 15 0,3 g 2,2-dimetil-3,6-bisz-[N-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-amino]-penamot feloldjuk 9 ml ecetsav és 1 ml víz keverékében és a hideg oldathoz keverés közben 1,5 g cinkport adunk. A reakciókeveréket 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és a csapadékot 9: 1 20 arányú ecetsav és víz elegyevel mossuk. A szűrletet folyékony nitrogén segítségével megfagyasztjuk és 0,01 Hgmm nyomás mellett liofilizáljuk. A maradékot metilénkloridban szuszpendáljuk és vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal addig rázzuk, míg a pH értéke 25 változatlanul 8—9 között marad. A vizes fázist többször extraháljuk metilén-kloriddal és a szerves extraktumokat bepároljuk. A maradékot metilénklorid és hexán keverékéből átkristályosítva 0,04 g 3-izopropil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]heptán-7-ont kapunk, o.p.: 30 151—155 °C (156—157 C° korr.); [af° = -130°±r (c = 1 acetonitrilben); vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf =0,17 (rendszer: 8: 2 arányú toluol-aceton keverék) és Rf=0,38 (rendszer: 6:4 arányú toluol-aceton keverék); infravörös abszorpciós spketrum 35 (metilénkloridban): jellemző sávok 2,98 fx-nál, 3,32 jóinál, 3,40 jx-nál, 5,56 [x-nál, 7,07 |j.-nál, 8,90 [A-nál, 10,51 [x-nál és 11,17 [x-nál. A kiindulási anyagot a következő módon állíthatjuk 40 elő: 1,25 g 6-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav 10 ml kloroformos szuszpenziójához (a kloroformot frissen desztilláljuk foszforpentoxidról) 2,5 ml hexametil-diszilazán 2,5 ml (foszforpentoxid felett szárított) 45 kloroformos oldatát adjuk. A keveréket mindaddig (kb. 4 órát) forraljuk visszafolyatás közben, míg tiszta oldat képződik és az illékony alkotórészeket 0,1 Hgmm nyomáson szobahőmérsékleten eltávolítjuk. A 6-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav kristályos trimetilszilil-50 -észterét feloldjuk dioxán és éter 1: 1 arányú keverékének 15 ml-ében, az oldatot lehűtjük és hozzáadunk 3,37 g klórhangyasavas 2,2,2-triklóretilésztert. A keveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, ezután éterrel hígítjuk és kétszer extraháljuk egyenként 50 ml 55 hideg, félig-telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal. Az egyesített vizes oldatokhoz 80 ml metilénkloridot adunk és a pH értékét citromsav hozzáadásával 0 C°-on 3-ra állítjuk be. A szerves oldat elválasztása után a vizes keveréket metilénkloriddal mossuk és az 60 egyesített szerves oldatokat bepároljuk. így jutunk a 2,2--dimetil-6-[N-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-amino]-penam -3-karbon-savhoz, amely amorf alakban keletkezik; infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,95 [i-nál, 5,60 [A-nál, 5,74 pi-nál, 6,62 [L-65 nál, 8,22 [A-nál, 8,42 |A-nál és 8,92 [Jt-nál. 11