163502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-fenilzsírsav-származékok előállítására
3 163502 4 kai rendelkeznek, mindenekelőtt analgetikus, így fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatást mutatnak, így például a Whriting-próbánál 10—100 mg/kg-os orális adagolás esetén igen jó hatást, továbbá kaolinödéma-tesztnél 10—100 mg/kg-os orális adagolás esetén kifejezett gyulladásgátló hatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek ezért antiflogisztikumokként és enyhe fájdalomcsillapítókként használhatók. Az új vegyületek ezenkívül értékes közbenső termékek más hasznos anyagok, különösen gyógyászatilag hatásos anyagok előállításához. Különösen értékesek a (II) általános képletű vegyületek, amely képletben Rx a már megadott jelentésű, különösen azonban hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, R3 egy adott esetben rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesített cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport, 5—7 gyűrűtaggal, Ph' trifluormetilcsoporttal, halogénatommal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített vagy helyettesítetlen m- vagy különösen p-feniléngyök, Ax hidroxilcsoport vagy B2 szubsztituenssel együtt egy C—C kötés, Bx rövidszénláncú alkilcsoport vagy különösen hidrogénatom, vagy A1 szubsztituenssel együtt egy C—C kötés, Rx pedig hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, így metoxi- vagy etoxicsoport, vagy szabad aminocsoport, mono- vagy di-(rövidszénláncú)-alkilvagy hidroxi-(rövidszénláncú)-alkilaminocsoport. i Különösen ki kell emelnünk jó gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatásuk miatt azokat a (III) általános képletű vegyületeket, ahol Ph', Alt B x és R x szubsztituensek a fent megadott jelentésűek, R4 valamely rövidszénláncú alkoxi-csoporttal vagy különösen rövidszénláncú alkil-csoporttal helyettesített vagy előnyösen helyettesítetlen 5, 6 vagy 7 gyűrűtaggal rendelkező 1-cikloalkenilgyököt és R5 hidrogénatomot vagy különösen valamely rövidszénláncú alkilgyököt képvisel. Különösen jelentősek azok a (IV) általános képletű vegyületek, ahol R4, R 5 , A x és B x a fent megadott jelentéssel bírnak és Rz valamely rövidszénláncú alkoxicsoport, szabad amino-csoport vagy mindenekelőtt hidroxil-csoport, különösen jelentős a (IVa) képletű /?-hidroxi-/2-[p-(l-ciklohexenil)-fenil]-vajsav és főként a (IVb) képletű /3-[p-(l-ciklohexenil)-fenil]-krotonsav, amelyek például a patkánytalpon végzett kaolin-ödémavizsgálatnál 30 mg/kg-os dózis esetén kifejezett gyulladásgátló hatást mutatnak. Az új vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő. Előnyösen úgy járunk el, hogy valamely (V) általános képletű vegyületben, ahol R, Ph, A, B, Rx és R 2 a fent megadott jelentésűek és Y ciano-, vagy valamely savhalogenid-csoport, az Y gyököt szabad, észterezett vagy amidált karboxil-csoporttá átalakíthatjuk. Ha az Y gyök például ciano-csoport, akkor az a szokásos módon, pl. hidrolízis vagy alkoholízis útján szabad, észterezett vagy amidált karboxil-csoporttá alakítható át. Az amidált, ill. szabad karboxil-csoporttá való hidrolízis ismert módon, például valamely erős bázis, így valamely alkálihidroxid, pl. nátrium- vagy káliumhidroxid jelenlétében vagy valamely erős sav, pl. ásványi sav, így sósav jelenlétében és adott esetben, a szabad karboxil-csoporttá történő hidrolízisnél, valamely oldószer, így salétromossav hozzáadása közben történik. Valamely észterezett karboxil-csoporttá való alkoholízis szokásos módon, pl. valamely megfelelő alkohollal történő kezeléssel, pl. valamely ásványi sav, így kénsav jelenlétében és előnyösen ammóniumklorid jelenlétében 5 történik. Y azonban valamely savhalogenid-, (így savklorid-) csoport is lehet, amely pl. vízzel, alkoholokkal, ammóniával vagy a megfelelő nitrogénatomon legalább egy hidrogénatomot tartalmazó aminokkal történő keze-10 léssel szabad, észterezett vagy amidált karboxil-csoporttá átalakítható. Az átalakítás a szokásos módon, kívánt esetben, savmegkötő szerek, így szerves vagy szervetlen bázisok, vagy adott esetben katalizátorok jelenlétében megy végbe. 15 Azokat az új vegyületeket, amelyekben az R2 gyök hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol R, Ph, Rlt A, B és X a fent megadott jelentésekkel rendelkeznek és Y' kar-20 boxilcsoportot jelent, dekarboxilezünk. A dekarboxilezés a szokásos módon, pl. gyenge melegítés vagy hevítés hatására végezhető el. Azokat az új vegyületeket továbbá, amelyekben A és B egy második C—C kötést jelent, úgy kapjuk, hogy 25 (VIII) általános képletű vegyületeket valamely (IX) általános képletű vegyülettel, ahol Ph, Rx és R 2 a fent megadott jelentésű, X' jelentése X vagy anhidriddé alakított karboxil-csoport, W2 oxo-csoport és W x hidrogénatomot vagy foszforanilidén-gyököt jelent, W]W2 30 lehasítása közben reagáltatjuk. Az átalakítás például valamely iners oldószerben és előnyösen inersgáz-atmoszférában és adott esetben emelt hőmérsékleten megy végbe. 35 Ha W( két hidrogénatomot jelent, akkor X' például valamely anhidriddé alakított vagy észterezett karboxilcsoportot képvisel. Ha X' valamely anhidriddé alakított karboxil-csoport, a (IX) általános képletű anhidrid egyforma savgyökökből állhat. Az átalakítás valamely 40 (VIII) általános képletű vegyülettel szokásos módon, különösen Perkin módszere szerint előnyösen oldószer nélkül, de emelt hőmérsékleten és adott esetben valamely alkálifémsó, pl. az anhidridnek megfelelő sav nátriumsójának jelenlétében történik. Ha X' valamely 45 észterezett karboxilcsoport, az átalakulás szokásos módon, különösen Claisen módszere szerint megy végbe. Előnyösen valamely iners oldószert, pl. etilacetátot alkalmazunk, és az átalakítást adott esetben hűtés mellett és alkálifém, pl. nátrium kis adagokban történő 50 hozzáadása közben vitelezzük ki. Ha Wt Ar 3 P= képletű csoportot jelent, ahol Ar egy olyan ariigyök, amely a fenil-(rövidszénláncú)-alkilgyökök fenilgyökeinél megadott módon helyettesítve lehet, előnyösen (C6H 5 ) 3 P= képletű csoport, egy (VIII) általános képletű vegyület-55 nek egy ilyen (IX) általános képletű vegyülettel való reakcióját, ahol X' előnyösen valamely észterezett karboxil-csoportot képvisel, a szokásos módon, előnyösen a Wittig-Schöllkopf módszer szerint, előnyösen valamely iners oldószerben, pl. éter, különösen dietiléter 60 vagy metilénkloridban, iners gázatmoszférában, pl. nitrogén vagy argon jelenlétében és adott esetben emelt hőmérsékleten és a képződött trifenil-foszfinoxid szűréssel való eltávolítása közben végezzük. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben 65 A szabad hidroxilcsoportot és X valamely észterezett 2
