163486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-(alfa-amino-alfa-fenilacetamido)]-3-[S-(5-hidroxi- metil-1,3,4-oxadiazol- 2-IL)-tiometil]-CEF-3-eEM-4-karbonsav előállítására
3 163486 4 natkozóan a következő közlemények tartalmaznak fontos adatokat: R. R. Chauvette és munkatársai: „Chemistry of Cephalosporin Antibiotics II, Preparation of a New Class of Antibiotics and the Relation of Structure to. Activity", Journal of the American Chemical Society, &jr, 3401—3402 (1962). R. R. Chauvette és munkatársai: „Structure-Activity of Relationships Among 7-acylamidocephalosporanic Acids", Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1962. 687—694. J. D. Cocker és munkatársai: „Cephalosporanic Acids. Part II. Displacement of the Acetoxi-group by Nuclophiles", Journal of the Chfemicai Society, 5015—5031 (1965). I J. D. Cocker és munkatársai: „Cephalosporanic Acids. Part IV. 7-Acylamidocepri-2-em-4-carboxylic Acids", Journal of the Chemical Society, 1142—1151 (1966). H. W. Culp és munkatársai: „Metabolism and Absorption of 6-(Phenilacetamido-l-C14)-Cephalosporanic Acid", Antimicrobial Agents and Chemotherapy—1963, 243—246. M. Jago: „Antibacterial Activity of Some Derivatives of 7-Aminocephalosporanic Acid Against Staphylococcus Aureus and Synergism Between These and Other Antibiotics", Brit. J.Pharmacol., 22,22—33 (1964). B. Loder és munkatársai: „The Cephalosporin C Nucleus (7-Aminocephalosporanic Acid) and some of its Derivatives", Biochemical Journal, 79, 408—416 (1961). M. Nishida és munkatársai: „Studies on Microbial Degradation of Cephalosporin C Derivatives, II." The Journal of Antibiotics, 21, 375—378 (1968). M. Nishida és munkatársai: „Studies of Microbial Degradation of Cephalosporin C Derivatives I." The Journal of Antibiotics 21, 165-169 (1968). J. L. Spencer és munkatársai: „Chemistry of Cephalosporin Antibiotics VIII. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Cephaloridine Analogues", Antimicrobial Agents and Chemotherapy—1966, 573—580. R. J. Stedman és munkatársai: „7-aminodesacetoxy-cephalosporanic Acid and its Derivatives", J. Med. Chem. 7(1), 117—119 (1964). H. R. Sullican és munkatársai: „Metabolism of Oral Cephalotin and Related Cephalosporins in the Rat", Biochemical Journal, 102, 976—982 (1967). F. Vymola és munkatársai: „The Classification and Characteristics of Cephalosporin Antibiotics 1. Systematic Study of the Quantitative Sensitivity of Some Pathogenic Microorganisms to Cephaloridine", Journal of Hygiene, Epidemiology, Microbiology and Immunology, 10, 180—189(1966). A 7-aminocefalosporánsav több más 7-acilszármazékát leírták a szakirodalomban, például a 7-[4-(a-am inoalk il)-fenilacetamido]-cefalosporánsavakat (3 382 241 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), a 7-[(p-amino-feniItio)-acetamido]-cefalosporánsavat (3 342 100 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), a 7-(halofenil-tioacetamido)-cefalosporánsavakat (3 335 136 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), és ilyen típusú vegyületek általános képletekkel (és gyakran csak így) megadott igen nagyszámú variációit, mint többek között például a 69/02013 (Farmdoc 39 172) számú holland szabadalmi leírásban. A 7-(p-aminofenilacetamido)-cefalosporánsavat és ennek N-tritilszármazékát elsőként a 3 422 103 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölték; lásd még a 2712/67 számú japán szabadalmi leírást (Farmdoc 25 406). 5 A 3.219 662 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás oltalmi köre az R—CH2 — CO—ACA szerkezetű vegyületekre terjed ki, amelyekben az R fenil-, nitrofenil- (különösen para-nitro-), klorofenil-, alkilfenil- és alkoxifenil-csoport, továbbá az ezeknek 10 megfelelő fenoxi- és szubsztituált vegyületekre, továbbá az összes olyan vegyületre kiterjed, amelyekben a 3--acetoximetilcsoport helyett 3-piridiniummetil-csoport van. Az ilyen típusú vegyületek egy kiterjedtebb csoportja, amelyekben R feniltiócsoport, továbbá amelyek-15 ben R benzil- (azaz a 7-(/?-fenilpropionamido-)-cefalosporánsav, alkoxibenzil-, alkanoiloxibenzil-, aminobenzilcsoport stb., mint kiindulási vegyületeket írnak le az 1 012 943 és 1 153 421 (Farmdoc 23 984) számú angol szabadalmi leírásokban, lásd még az 1001 478 20 számú angol és a 3 280 118 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást. A benzol-gyűrűn szubsztituált (hidroxil- és aminocsoport) 7-fenilacetamidocefalosporánsavakat használnak kiindulási anyagként az 1 082 942 és 1 082 962 szá-25 mú angol szabadalmi leírások szerinti eljárások során. A 3 341 531 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 7-(o-, m-és p-karboxamidometilacetamido)-cefalosporánsavakat és ezek betainszármazékait ismertetik. A 3 431 259 (Farmdoc 27 715) számú 30 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárás során különböző 7-(halo-, dihalo-, nitrocs halonitro-fenilacetamido)-cefalosporánsavak, kiindulási vegyületként, bizonyos nukleofil reagensekkel vegyülnek. A benzolgyűrűn különböző csoportokkal 35 szubsztituált 7-(fenilacetamido)-cefalosporánsavakat ismertetnek a 2712/67 (Farmdoc 25 406) és a 26105/69 (Farmdoc 40 860) számú japán, továbbá az 1 178 471 (Farmdoc 27 715 és 67/00906 számú holland szabadalmi leírás) számú nagy-britanniai és a 25785/69 (Farmdoc 40 40 847) számú japán szabadalmi leírásban. A cefalösporin 3-acetoxicsoportjának különböző heterociklikus tiolokkal történő helyettesítését ismertetik a következő közleményekben: a) a 70/2290 számú dél-afrikai szabadalmi leírás (lásd 45 még a 70/05519 számú holland [Farmdoc 80 188R] szabadalmi leírás), ahol az oldallánc például 7-a-aminofenil-^acetamidocsoport és a jellemző heterociklikus tiolok a 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-tiol- és l-metil-1,2,3,4--teträzol-5-tiol-csoport, 50 b) a 3 516 997 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, ahol a 7-es helyzetű oldallánc R3 -(alk)m— CO—NH- és R3-S-(alk)m— CO—NH-csoport, ahol R3 az aromás heterociklikus és a heterociklikus tiol-vegyületekegyike, például l-metil-tetrazol-5-tiol-55 és 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-tiol-csoport, és m. jelentése Valamely egész szám, és c) a 3 563 983 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; A 3 492 297 számú amerikai egyesült államokbeli 60 szabadalmi leírás a 7-(p-guanidinofenilacetamido)-ce-falosporánsavat és annak betainszármazékát ismerteti. A cefaloridinben a cefalotin 3-acetoxicsoportját piri-diniumcsoport helyettesíti, mint ahogy ezt például a 3 449 338 és 3 498 979 számú amerikai egyesült álla-65 mokbeli szabadalmi leírás ismerteti. 0.
