163486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-(alfa-amino-alfa-fenilacetamido)]-3-[S-(5-hidroxi- metil-1,3,4-oxadiazol- 2-IL)-tiometil]-CEF-3-eEM-4-karbonsav előállítására

5 163486 6 A különböző 7-(«-amino-arilacetamido)-cefalosporánsavak és az ezeknek megfelelő dezacetoxiszármazékoknak — amelyekben az árucsoport szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenil- vagy 2- vagy 3-tienilcsoport — az előállítását például a 985 747, 1 017 624, 1 054 806 és 1 123 333 számú nagy-britanniai, a 696 026 (Farmdoc 29 494) számú belga, a 3 311 621, 3 352 858, 3 489 750, 3 489 751, 3 489 752 és 3 518 260 számú Amerikai Egyesült Államok-beli, a 16871/66 (Farmdoc 23 231) számú japán szabadalmi leírás, továbbá Spencer és munkatársainak dolgozata: J. Med. Chem., 9(5), 746—750 (1966), Kurita és munkatársainak közleménye: J. Antibiotics (Tokyo) (A) 19, 243—249 (1966) és a 3 485 819 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. A 68/11676 (Farmdoc 36 349) és a 68/12382 (Farmdoc 36 496) számú holland, továbbá a 3 489 750, 3 489 751 és a 3 489 752 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások a gyűrűn szubsztituált cefaloglicineket ismertetnek. A szakirodalomban találunk olyan közleményeket is, amelyek 7-(a-amino-arilacetamido)-cefalosporinokat ismertetnek, amelyekben az aminocsoport egyik hidrogénatomját karbonilcsoport helyettesíti, az utóbbi pedig egy másik csoporthoz kötődik. A legelső ilyen vegyületek azok a cefaloglicin- és a cefalexin-prekurzorok voltak, amelyekben általános peptid-védőcsoportot használtak, mint például a karbobenzilcsoportot a 3 364 212 számú Amerikai Egyesült Államok-beli, a 675 298 (Farmdoc 22 206) számú belga, a 67/1260 (Farmdoc 28 654) számú dél-afrikai és a 696 026 (Farmdoc 29 494) számú belga szabadalmi leírásban. A fenti két vegyület rokonvegyületeit a 3 303 193, 3 311621 és 3 518 260 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. Különböző cefalosporinokat, így többek között cefalosporin C-t — de cefaloglicint nem — nukleofil aromás merkaptánokkal reagáltattak és így (I) általános képletű vegyületeket nyertek. A 3 278 531 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban Ar jelentése fenil-, vagy bizonyos helyettesített fenil-, vagy bizonyos aromás heterociklusos gyűrű. Hasonló nukleofil reagenseket, például 2-merkapto-pirimidineket említ a 3 261 832 számú Amerikai Egyesült Államok-beli, 1 101 422 számú nagy-britanniai, 3 479 350 számú és 3 502 665 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. (Valamennyi szabadalmasa a Glaxo cég.) Egy párhuzamos közlés található a 1 109 525 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. (Szabadalmasa a CIBA cég.) További hasonló típusú nukleofil reagenseket említ Fujisawa a 714 518 számú belga (Farmdoc 35 307, 68/06129 számú holland és 2695/68 számú délafrikai), 818 501 számú kanadai (Farmdoc 38 845), 1 187 323 számú nagy-britanniai (Farmdoc 31 936), 3 530 123 számú (67/14888 számú holland) és a 3 516 997 számú Amerikai Egyesült Államok-beli (Farmdoc 34 328, 68/05179 számú holland) szabadalmi leírásokban; fentiek a cefazolinnak nevezett vegyületet írják le, amely a 7-amino-csoportján egy tetrazolilacetil oldalláncot és 3-as helyzetben egy 5-metil-tiadiazoliltiometil-csoportot tartalmaz és amely a szakirodalomban is gyakran szerepel: lásd például Antimicrobial Agents and Chemotherapy—1969, American Society for Microbiology, Bethesda, Maryland, 236—243 és J. Antibiotics (Japan) 23(3), 131—148 (1970). 5 Különböző (II) általános képletű cefalosporinok, melyekben az „Acil" különböző oldalláncokat, így például a-amino-fenilacetil-csoportot jelent, néhány fent említett helyen, valamint a 734 532 számú (Farmdoc 41 619) 10 és 734 533 számú (Farmdoc 41 620) belga szabadalmi leírásokban kerültek ismertetésre. (Szabadalmasuk a Glaxo cég.) A (III) általános képletű cefalosporinok, S O II II 15 melyekben X —S—C- vagy —S—C-csoportokat jelent, néhány fent említett helyen, valamint a 3 239 515, 3 239 516, 3 243 435, 3 258 461, 3 431 259 és 3 446 803 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban kerültek ismertetésre. 20 A következő irodalmi források tartalmaznak hasonló témájú közleményeket: J. Med. Chem. 8, 174—181 (1965) és J. Chem. Soc. (London) 1595—1605 (1965), 5015—5031 (1965) és 1959—1963 (1967). 25 A találmány tárgya eljárás olyan (IV) képletű amfoter vegyület — amely az oldalláncban egy D konfigurációjú szénatomot tartalmaz —, valamint ennek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására. Ezen 30 vegyületek elsődlegesen ikerionként léteznek. A sók a karboxilcsoport nem toxikus sói, így a nem toxikus fémsók, mint például nátrium-, kálium-, kalcium- és alumíniumsók, ammóniumsók, vagy helyette-35 sitett ammóniumsók, például nem toxikus aminokkal, mint trialkilaminokkal — ideértve a trietilamint, pro-kaint, dibenzilamint, N-benzil-/3-fenetilamint, 1-efen-amint, N,N'-dibenziletiléndiamint, dehidroabietilamint, N,N'-bisz-dehidroabietil-etiléndiamint, N-(alacsony 40 szénatomszámú)-alkilpiperidint, például az N-etilpiperidint és más olyan aminokat, melyeket benzilpenicillinnel való sóképzéshez szoktak használni — alkotott sók; vagy az aminocsoport nem toxikus savaddíciós sói, ideértve az ásványi savval képzett addíciós sókat, mint 45 pl. hidrogénkloridot, hidrogénbromidot, hidrogénjodidot, szulfátot, szulfamátot és foszfátot és a szerves savakkal képezett savaddíciós sókat, mint pl. maleátot, acetátot, oxalátot, szukcinátot, benzoátot, fumarátot, mandelátot, aszkorbátot és hasonló sókat. 50 A találmány szerint a (IV) képletű vegyületet — amely a D konfigurációjú szénatomot oldalláncban tartalmazza —, valamint annak a nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (V) képletű 55 vegyületet, vagy annak egy sóját, vagy könnyen hidrolizálható észterét, így például a 3 284 451 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírt észtereket, vagy a 3 249 622 számú Amerikai Egyesült ÁJlamok-beli szabadalmi leírásban a 7-amino-penicillán-60 savval kapcsolatban leírt és az 1 073 530 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban alkalmazott szililésztereket egy (VI) általános képletű savval, vagy annak egy primer aminocsoport acilezésére alkalmas funkcionálisan egyenértékű származékával reagáltatjuk. A reak-65 ció befejeztével, a (VI) általános képletű sav gyökén 3