163484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására
3 163484 4 dúló A.I.C. szerkezetéhez a lehető legnagyobb mértékben hasonlító származékok körében kell keresni. Meglepő módon azt találtuk, hogy egy a (II) képletű csoportban eszközölt alapvető jelentőségű változtatás útján oly vegyületekhez jutunk, amelyek az eddig leírt és kipróbált ilyenfajta vegyületekhez képest nagyobb stabilitást mutatnak, a biológiai aktivitás egyidejű megtartása és egyes esetekben csökkent toxikusság mellett, így a jelen találmány értelmében a csatolt rajz szerinti (VI) általános képletnek megfelelő vegyületeket — e képletben Rj fenil-, halogénfenil-, metilfenil-, trifluormetilfenil-, metoxifenil-, benziloxifenil-, hidroxifenil-, fenilfenil-, nitrofenil-, dimetoxifenil-, dihalogénfenil-, tienil-, furil-, tiazolil- vagy naftilcsoportot, R2 amino-, metoxi-, etoxi-, propiloxi-, /3-klóretil- vagy klórbenzil-csoportot, R3 —N 2 + vagy —N =N—NR 6 CH 3 csoportot képvisel, R4 metilcsoportot vagy negatív töltést jelent, ha R 3 helyén N2 + áll, vagy pedig R4 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, ha R 3 helyén az N =N—NR6 CH 3 csoport áll, mely utóbbiban R6 metil-, benzil-, fenil-, butil- vagy ciklohexil-csoportot képvisel — vagy ezek tautomerjeit vagy szerkezeti izomerjeit, továbbá e vegyületek sóit, szolvátjait vagy szolvatált sóit állítjuk elő. Az előállítandó (VI) általános képletű vegyületek R4 helyén előnyösen hidrogénatomot tartalmaznak. Bár a találmány szerint előállítható vegyületeket csupán egyetlen általános képlettel, a (VI) általános képlettel jellemeztük, utalni kell arra, hogy a találmány kiterjed valamennyi tautomer alaknak, valamint az R4 = =metilcsoport esetén előforduló mindkét izomer alaknak az előállítására is; így tehát a találmány körébe tartozik a csatolt rajz szerinti (Vila)—(Vile) általános képleteknek és bármely ezekkel ekvivalens képletnek megfelelő vegyületek előállítására is. A (VI) általános képletnek megfelelő vegyületek és említett tautomerjeik, illetőleg izomerjeik előállítása a találmány értelmében oly módon történhet, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet — ahol Rj, R2 és R4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — diazotálás útján a (Via) általános képletnek megfelelő vegyületté alakítunk át és kívánt esetben az így kapott (Via) általános képletű vegyületet valamely NHR6 CH 3 általános képletű vegyülettel — ahol R 6 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — való reagáltatás útján a (VIb) általános képletnek megfelelő vegyületté alakítjuk át; kívánt esetben a fenti egy vagy két reakciólépésben kapott termékben az R! és/vagy R2 helyettesítőket önmagukban ismert módszerekkel az említett helyettesítők fenti meghatározásának keretében valamely más R! és/vagy R2 helyettesítővé alakítjuk át vagy ilyen más helyettesítőre cseréljük ki. A (Via) általános képletű vegyületek olyan esetekben, amikor R4 helyén metilcsoport áll, egy külső kationt is tartalmaznak; ez a kation pl. Cl-, Br~, BF 4 ~ vagy hasonló lehet. Az Rj és/vagy R2 helyettesítők kívánt esetben történő átalakítása vagy kicserélése bármely olyan ismert reakció útján történhet, amellyel pl. az R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet észterezhetjük és így pl. az R2 helyén etoxi-csoportot tartalmazó vegyületet kapunk, vagy pedig az R2 helyén helyettesített hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületből az észterező csoportot eltávolíthatjuk és így R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet kapunk, vagy pedig az Rj helyén védő-5 csoporttal helyettesített hidroxilcsoportot hordozó fenilcsoportot tartalmazó vegyületek esetében ezt a pl. benzil-védőcsoportot ismert módszerekkel eltávolítjuk. A (VIII) általános képletű aminnak a (Via) általános képletű diazóniumsóvá való átalakítása pl. oly módon 10 történhet, hogy a (VIII) általános képletű amint, vagy ennek valamely savaddíciós sóját salétromossavval vagy valamely nitrit-sóval vagy észterrel vagy hasonló vegyülettel reagáltatjuk, az utóbbi esetekben oly sav jelenlétében, amely az említett sóból vagy észterből a szabad 15 salétromossavat fel tudja szabadítani. Ezt a reakciót általában vizes közegben folytatjuk le. A reakció lefolytatására alkalmas nitrit-sók példáiként a nátrium- és káliumnitrit említhetők, ezek közül is a nátriumsó előnyösebb. Savként ásványi savak, mint 20 kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, fiuorobórsav, foszforsav és hasonlók, vagy szerves savak, mint ecetsav vagy hasonlók alkalmazhatók. Általában előnyösebb sósavat alkalmazni erre a célra. Az eljárást általában vizes közegben folytatjuk le, 25 feleslegben levő nátriumnitrit jelenlétében, az ásványi sav lassú hozzáadása útján. A (VIII) általános képletű aminimidazolt előnyösen valamely savaddíciós só, általában hidroklorid alakjában alkalmazzuk kiindulóanyagként. 30 A (VIb) általános képletű vegyületek egyik előnye, hogy sokkal könnyebben állíthatók elő, mint a megfelelő 2-H vegyületek, minthogy az Rj aromás csoport stabilizáló hatással van a (Via) diazónium-vegyületre. A reakcióhőmérsékletet ezért nem szükséges csökken-35 teni, mint a megfelelő 2-H vegyületek előállítása esetén, bár ebben az esetben sem ajánlatos szobahőmérsékletnél lényegesen magasabb hőmérsékleten dolgozni. Azt találtuk, hogy 0 °C és 35 °C közötti hőmérséklet-tartományban a reakció jól végbemegy, általában azonban 40 a reakciónak szobahőmérsékleten történő lefolytatása bizonyult a legelőnyösebbnek. A (Via) általános képletű diazónium-vegyületek vízben általában oldhatatlanok és ezért képződésük során kiválnak az előállítási reakcióelegyből. Ez megkönnyíti 45 a reakcióelegyből történő elkülönítésüket egyszerű szűrés útján. Olyan esetekben, amikor a (Via) általános képletű diazónium-vegyület vízben oldható, elkülönítése pl. oly módon történhet, hogy a reakcióelegyet valamely erre alkalmas oldószerrel, pl. kloroformmal 50 extraháljuk és az ily módon a szerves oldószeres fázisban jobban oldódó terméket ebből a szerves oldószeres fázisból nyerjük ki ismert módszerek alkalmazásával. A kapott termék tisztítása ugyancsak ismert módszerekkel történhet, pl. valamely erre alkalmas oldó-55 szerből, mint ciklohexánból vagy metanolból történő átkristályosítás útján. A fent leírt eljárás lefolytatásának egy, a fentiektől eltérő módszerét alkalmazhatjuk olyan esetekben, ami-60 kor kívánatos az esetleg bekövetkező mellékreakciók lehető legnagyobb mértékű elkerülése; ilyen esetekben a nitrit egy ekvivalensnyi mennyiségének vizes oldatához az amino-imidazol savas oldatát adjuk. Ez a reakció általában szintén szobahőmérsékleten vagy ennél ala-65 csonyabb hőmérsékleten folytatható le előnyösen. 2
