163484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására
5 163484 6 Olyan esetekben, amikor az előállított diazóniumvegyület instabil, előnyös lehet oly módon eljárni, hogy a kapott diazónium-vegyületet nem különítjük el a reakcióelegyből, hanem közvetlenül a nyers diazónium-vegyületet tartalmazó reakcióeleggyel folytatjuk le a következő reákciólépést, äz NHR6CS 3 általános képletű amtaial való reagältatäst. Ha az előbbiékben leírt eljárással kapott diazóniumvegyüíet, amely R4 helyén metilcsoportot tartalmaz, oly mértékben instabil, hogy szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérséklet alkalmazása kívánatos, akkor ä reakciót hűtéssel, pl. 0 °C körüli hőmérsékleten folytathatjuk le. A találmány szerinti diazotálási reakciőlépéssel előálliíható (Via) általános képletű vegyületek körébe tartoznak a szűkebb körű (IX) általános képletnek megfelelő vegyületek is; e képletben R| hidroxilcsoportot, aminöcsoportót, Vagy egy —ÖRä képletű csoportot, ez utóbbiban pedig R3 metil-, etil-, egyenes vagy elágazó láncú propil-, butil-, hexil-, decilcsoportot, fenil-, benzil-, halogénnel helyettesített benzil- vagy etilcsoportot, 2-dietilaminoetil- vagy ciklohexil-csoportot képvisel. A találmány szerinti eljárással, a kiindulóanyag diazotálása útján élőállítható (Via) általános képletű vegyületek körébe tartoznak a csatolt rajz szerinti (X) általános képletnek megfelelő vegyületek is; e képletben R'í fenil-, monohalogénfenil-, hidroxifenil-, diklórfenil-, dibrömfenil-, nitrofenil-, totíl-, trifluormetilfenil-, metoxifenil-i dimetoxifenil-, benziloxifenil-, fenilfenil-, tieftffl-, furil-, tiazoíil- vagy naftil-csoportot képvisel. Á (Via) általános képletű diazo-vegyületeknek a találmány esetlegesen alkalmazandó második reakciólépéae Szerint a (VIb) általános képletű triazeno-vegyületekké való átalakítása oly módon történik, hogy a (Via) általános képletű vegyületet, valamely, a fentebb adott meghatározásnak megfelelő HNR6 CH 3 általános képtetű äminnal reagáltatjuk. É reakció lefolytatására az amint általában feleslegben alkalmazzuk; a reakció valamely oldószerben, pl. — esetleg vizes — alkoholban, mint metanolban vagy etanolban, vagy valamely éter-jellegű oldószerben, mint dietiléterben vagy tetrahidrofuránban, vagy klórozott széftfeidrögénben, mint kloroformbari folytatható le. A reakcióhőmérséklet lehet szobahőmérséklet, Vágy ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérséklet; általában előnyös a szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten vagy legfeljebb szobahőmérsékletén dolgozni; a reakció azonban jó eredménnyel folytatható le általába» 0 °C és 180 °C közötti, célszerűen 0 °C és 40 Ó C köaötti hőmérséklet-tartományban. A kapott reakciótermékek általában szilárd anyagok, amelyek megfelelő oláészerekből, miftt metanolból, etilacetátból Vagy hasoftlakbél történő átkrfttályösítás útján tisztíthatók. A találmány Szerinti ^járással előállítható (Vlb) általáft®s képletű VSgyütetek körébe tartoznak ä szűkebb kört (Xi) általános képletnek megfelelő vegyületek is; ©2 utóbbi képletben R* metilcsoportot, R| pedig metil-, btttíl-, eiklohexil- vagy fenil-csoportot képvisel. A találmány Szerinti eljárással előállítható (VIb) általános képletű vegyületek körébe tartoznak a (XII) általános képletnek megfelelő Vegyületek is, ahol R'í jelentése megegyezik a fenti meghatározás Szerintivel. A találmány szerinti eljárással előállítható (VIb) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonsaf©kat mutatnak, így pl. baktericid hatást (vö. pl. az 57. példában leírt vegyület), fungicid hatást (vö. pl. az 58. példában leírt vegyület), különösen pedig tumorellenes hatást mutatnak emlős állatokon (vö. pl. az 53. és 54. példában leírt vegyületet). így pl. az ilyen 5 vegyületek határozott aktivitást mutattak az R,-lymphoma, valamint az ADJ/PC6 plazmasejt-tumor ellen. A találmány körébe tartozik továbbá az említett farmakológiai célokra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítása oly módon, hogy valamely, a (VIb) általános 10 képletnek megfelelő vegyületet egy gyógyszerészeti szempontból alkalmas vivőanyaggal kombinálunk. Az ilyen célokra alkalmas vivőanyag bármely, a gyógyszerek előállítására ismert módon alkalmas vivőanyag lehet, ugyancsak önmagukban ismert kötőanyagok, segédanyagok, 15 simítószerek és/vagy egyéb, a gyógyszerkészítmények, pl. tabletták előállítási technikájában ismert adalékanyagok kíséretében. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények orális, rektális vagy parenterális úton adhatók be, és ennek meg-20 felelően tabletták, szemcsézett készítmények, kapszulák, vagy pedig parenterális beadás céljaira alkalmas, vivőanyagként steril vizet tartalmazó készítmények alakjában készíthetők el. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszer-25 készítmények a hatóanyagot adagolási egységenként 5 mg és 5 g közötti mennyiségben tartalmazhatják; a hatóanyagot előnyösen 0,5 mg/kg és 250 mg/kg közötti mennyiségekben alkalmazhatjuk, a kezelendő személy testsúlyára számítva. 30 A találmány szerinti eljárással ugyancsak előállítható (Via) általános képletű vegyületek biológiai aktivitása ugyan kisebb mértékű a (VIb) általános képletű vegyületekénél, azonban ezek is felhasználhatók egyrészt farmakológiai célokra, másrészt pedig további értékes ter-35 mékek, elsősorban a (VIb) általános képletű vegyületek szintézise során kiindulóanyagként. A találmány szerinti eljárás során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő (VIII) általános képletű amino-imidazolok a Shaw és mtsai (Journal of the Chemical 40 Society, 1962, 2941) és Cook és mtsai (Journal of the Chemical Society, 1950, 1884) által leírt módszerekkel állíthatók elő. Az ilyen vegyületek előállításának általános szintézismódszere abból áll, hogy valamely alábbi általános 45 képletű alfa-amino-nitrilt /NH2 R2 CO—CH<( \CN — ahol R2 hidroxilcsoport kivételével a fent adott meghatározásnak megfelelő jelentésű — valamely ^.NH.HCl C6 H 5 CH 2 -S-Cf 55 XRi általános képletű benzíltióéter-förmimino-hidrokloriddal reagáltatunk valamely aprötikus oldószerben, a szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten. E reakció gyakorlati lefolytatási módját közelebbről az alábbi 59. 60 példa szemlélteti. A (VIII) általános képletű kiindulóanyagok előállításának közelebbi részleteit a jelen találmány bejelentőinek 2 142 831. és 2 142 832. sZ. német szabadalmi bejelentéseit tartalmazó NSZK-beli nyilvánosságrahoza-65 tali iratok ismertetik. 3
