163444. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(2-fenil-2-foszfonacet-amido) -penicillánsav-származékok előállítására

3 163444 4 A találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmas közbülső vegyületek előállíthatók még a Krezukamp és munkatársai [Archiv der Pharmazie 294/66, 49—56 (1961)] és Blickle és munkatársai [J. Org. Chem. 29, 2036 (1964)] által leírt módszerek szerint. Lásd még Kosolapoff: „Organophosphorus Compounds" (Wiley and Sons, New York, 1950), 121—162. oldal. A további eljárási részleteket a példákban közöljük. A találmány szerinti eljárással készült vegyületeknek széles sprektumú antibakteriális hatása van Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal, például Staphylococcus aureus-szal, Salmonella schottmuellerivel, Pseudomonas aeruginosá-val, Proteus vulgaris-szal, Escherichia coli-val és Streptococcus pyogenes-szel szemben. Az új vegyületek felhasználhatók antibakteriális szerekként profilaktikusan, például tisztításra vagy fertőtlenítésre, vagy a fent megnevezett mikroorganizmusok okozta fertőzések leküzdésére a penicillin-G-vel vagy más penicillinekkel azonos módon. Például az I általános képletű vegyületek vagy fiziológiailag elfogadható sóik állatkísérletekben alkalmazhatók napi 1— 200 mg/kg adagban orálisan vagy parenterálisan egyetlen vagy 2—4 megosztott adagban bakteriális eredetű fertőzések leküzdésére, például 5 mg/kg mennyiségben egereknek beadva. Perorálisan alkalmazva a vérben azonnal magas szinttel jelentkeznek, és azt viszonylag hosszú ideig fenntartják. Az I általános képletű vegyületekből vagy fiziológiailag elfogadható sóikból mintegy 600 mg-ig terjedő menynyiség foglalható be perorálisan beadható tabletták, kapszulák vagy szirupok vagy injekcióként alkalmazható steril vizes oldatok alakjában a szokásos gyógyszerkészítményekbe . Felhasználhatók továbbá tisztító és fertőtlenítő szerekben, például tejüzemek tisztántartására 0,01—1 s% koncentrációban a szokásos iners száraz vagy vizes hordozóban eloszlatva, szuszpendálva vagy oldva. Alkalmasak továbbá takarmányadalékként állati takarmányokban. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 170,8 g 15%-os hexános butillítium oldatot nitrogénatmoszférában — 60°-ra hűtünk. Ezen a hőmérsékleten 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 91,3 g benzilfoszfonsav-dietilészternek 1,14 liter teljesen vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakciókeveréket további 15 percig keverjük, és a szuszpenzión — 60°-on 2 óra hosszat mérsékelt ütemben széndioxid áramot bocsátunk át, majd a reakciókeveréket egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz 300 ml vizet adunk. A keveréket 3 ízben 200—200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat bepárolva főképp a kiindulási benzilfoszfonsav-dietilészterből álló 54 g maradékot kapunk. A vizes fázist 0,5 pH-ig erősén megsavanyítjuk sósavval, néhányszor éterrel kirázzuk, majd az egyesített éteres kivonatokat desztillált vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Bepárlás után 58,8 g viszkózus szirupszerű maradékot kapunk. Ezt petroléterrel digeráljuk, és hűtőszekrényben tartjuk. A termék a hűtőszekrényben egy éjjelen át kikristályosodik. Kevés benzolban oldjuk, az oldatot leszűrjük, majd óvatosan petrolétert adunk hozzá. A képződött kristályokat szívószűréssel elkülönítjük, és megszárítjuk. 5 35,2 g <x-foszfonofenilecetsav-P,P-dietilésztert kapunk. Olvadáspontja 71—74°. A fenti művelettel hasonló módon eljárva, de benzilfoszfonsav-dibenzilészterből kiindulva, a-foszfonpfenilecetsav-P,P-dibenzilésztert kapunk. Olvadáspontja 124— 10 126°. A benzilfoszfonsav-dietilészter a következő általános érvényű módszer szerint készül: 16,6 g trietilfoszfitnakésO.lOmól szubsztitulált benzilkloridnak 100 ml dimetoxietánnal készült oldatát 1,5 15 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert elpárologtatva benzilfoszfonsav-dietilészter marad vissza. Ezt a nyers észtert csökkentett nyomáson való desztillálással tisztítjuk. A trietilfoszfitot tribenzilfoszfittal helyettesítve benzilfoszfonsav-dibenzilésztert kapunk. 20 2. példa 2,7 g (0,01 mól) oc-foszfonofenilecetsav-P,P-dietilésztert és 25 ml (0,05 mól) 2 n nátriumhidroxid-oldatot 25 visszafolyatás közben 3 óra hosszat forralunk. Lehűlés után 2 n sósavval megsavanyítjuk 0,5 pH-ig, és metilénkloriddal rázzuk. A metilénkloridot elpárologtatva a-foszfonofenilecetsav-P-monoetilészter marad vissza szirup alakjában. 30 Ugyan ilyen módon eljárva, de a-foszfonofenilecetsav-P,P-dibenzilészterből kiindulva a-foszfonofenilecetsav-P-monobenzilésztert kapunk. 3. példa 35 13,6 g a-foszfonofenilecetsav-P,P-dietilésztert és 100 ml tömény sósavat 8 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A sósavat forgó bepárlóban elpárologtatjuk, az olajos maradékot vízben oldjuk, és az oldatot be-40 pároljuk. A kivált 11 g olajos termék gyorsan megszilárdul. A terméket 20 ml izopropanolban oldjuk, az oldatot leszűrjük, és 15 ml-re bepároljuk. Benzolt hozzáadva 9,8 g «-foszfonofenilecetsav kristályosodik ki. Olvadáspontja 177—179°. 45 Ugyanezt a terméket állíthatjuk elő a következő eljárással : 163,9 g klórfenilecetsav-etilésztert és 154 g trietilfoszfitot 10 óra hosszat 150°-on melegítünk. A reakcióterméket csökkentett nyomáson ledesztillálva 181 g «-50 -foszfonofenilecetsav-trietilésztert kapunk. Forráspontja 0,3 torr nyomáson 158—159°. Az így kapott vegyületet vizes sósavval visszafoly tás közben 1 óra hosszat forralva a nyers savat kapjuk. Ezt a fent leírt módon tisztítjuk. 55 4. példa 2,72 g (0,01 mól) a-foszfönofenilecetsav-P,P-dietilésztert 40 ml kloroformban oldunk, és hozzáadunk 2,06 g diciklohexilkarbodiimidet. Az oldatot 2,16 g 60 6-aminopenicillánsav, 40 ml vízmentes kloroform és 1,38 g trietilamin keverékével egyesítjük, éjjelen át 15°on kevertetjük, majd a lényegében diciklohexilkarbamidból álló csapadékot szívószűréssel elválasztjuk. Az oldószert a leszűrt oldatból szobahőmérsékleten elpárolog-65 tatjuk. A 6-(2-fenil-2-foszfonoacetamido)-penicillánsav-2