163442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolo[3,4] benzimidazol-származékok előállítására
3 163442 4 jelent — 800 : 1—2 : 1, előnyösen 650 : 1—400 ; 1 mólarányban alkalmazhatjuk. Az I általános képletű vegyületek fiziológiailag elviselhető savaddíciós sókat alkotnak szervetlen és szerves savakkal. Ezek a savaddíciós sók gyakran jól felhasználhatók a termékeknek a reakciókeverékekből való elkülönítésére sót képezve olyan közegben, amelyben a só oldhatatlan. Ezután a szabad bázist közömbösítéssel, például nátriumhidroxiddal alakíthatjuk vissza. Utána a szabad bázisból és a megfelelő szervetlen vagy szerves savból ismét egy másik só képezhető. Jellemző sók a hidrohalogenidok. Különösen a hidroklorid és a hidrobromid előnyösek, a szulfátok, nitrátok, foszfátok, oxalátok, tartarátok, maleátok, fumarátok, citrátok, szukcinátok, benzoátok, aszkorbátok, metánszulfonátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok és hasonlók. A találmány szerinti vegyületek élősdik és rágcsálók ellen használhatók, különösen hatékonyak a Trypanosomatidae családba tartozó Crithidia fasciculata élősdi ostoros véglény ellen. Élősdiek ellen való alkalmazásuk esetén a találmány szerint készült vegyületek szarvasmarhák, sertések és csirkék takarmányának hatékony adalékai, amelyeket a takarmányhoz 100 kg takarmányra számítva 0,1—25 mg, előnyösen 5—10 mg mennyiségben keverünk hozzá. Gyulladás elleni szerekként a találmány szerinti eljárással készült vegyületek helyileg alkalmazhatók kortizonhoz hasonló módon a szem, bőr és nyálkahártyák akut gyulladásos vagy allergikus állapotának kezelésére, mint szuszpenziók, kenőcsök vagy krémek 0,1—2,5 s% I általános képletű vegyület vagy a megfelelő fiziológiailag elviselhető só tartalommal. Házinyulak vagy tehenek esetében például 1 %-os kenőcsöt alkalmazunk a bőrre háromszor vagy négyszer naponta. Az új vegyületek az előbb megadott maximális adagokban alkalmazva sem okoztak emlősöknél toxicitási tüneteket, és nem váltottak ki más ártalmakat sem. Házinyúlra: LD50 ~ 50 mg/kg. A találmány szerinti vegyületek új gyűrűrendszert képviselnek, és így összehasonlításra alkalmas, hasonló szerkezetű vegyületek eddig nem voltak ismeretesek. A kiindulási benzimidazolok előállításáról, koleszterinszintet csökkentő és féregűző hatásáról szóló irodalmat a feltalálóknak az új vegyületek előállítását és tulajdonságait részletesen ismertető közleménye tárgyalja (Chem. Communications 1971, 1100—1101). A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás végrehajtását. 1. példa 1-Imino-l H,3H-tiazolo[3,4-a]benzimidazol 34 g 2-klórmetil-benzimidazol és 60 g ammóniumtiocianát keverékét 1000 ml metanolban visszafolyatás közben 1 óra hosszat forraljuk. Az oldatot kb. a felére bepároljuk, majd hűtőszekrényben lehűtjük. A kivált terméket szűréssel elválasztjuk. Metanolból átkristályosítva 8,3 g tiszta terméket kapunk 169—170 C° olvadásponttal. Összetétel : számított: C9 H 7 N 3 S: C 57,12, H 3,73, N 22,20% talált: C 57,23, H 3,96, N 22,20% 2. példa 1-Imino-l H,3H-tiazolo[3,4-a]benzimidazol 5 a) Tiociánsav-2-benzimidazoil-metilészter 8,4 g ammóniumtiocianátnak 68 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 9 g 2-klórmetil-benzimidazolt, és a víztiszta oldatot szobahőmérsékleten 15 10 óra hosszat keverjük. Ezután vizet adunk hozzá mindaddig, amíg csapadék válik ki. A reakciókeveréket szűrőn elválasztjuk, a csapadékot vízzel mossuk, dimetilszulfoxidban oldjuk, és vízzel ismét kicsapjuk. Ezt a műveletet megismételjük. 25 C°-on való szárítás után 0,01 15 torr nyomáson 4,2 g tiszta észtert kapunk. Olvadáspontja 154—155 C°. összetétel: számított: C9 H 7 N 3 S: C 57,20, H 3,73, N 22,23% talált: C 57,10, H 3,86, N 21,86% 20 b) 1-Imino-lH,3H-tiazolo[3' ,4-a]benzimidazol 4,2 g tiociánsav-2-benzimidazoil-metilésztert 200 ml metanolban oldva visszafolyatás közben 1 óra hosszat 25 forralunk, majd lehűtjük, vizet adunk hozzá teljes kicsapódásig, és a csapadékot elválasztva 2 g 1-imino-lH,3H-tiazolo[3,4-a]benzimidazolt kapunk. 3. példa 30 lH,3H-Tiazolo[3,4-a]benzimidazol-I-on 195 ml forró tömény sósavhoz 90 C°-on hozzáadunk 7,8 g l-imino-lH,3H-tiazolo[3,4-a]benzimidazolt. Ezt a keveréket vízfürdőn 10 percig keverjük. Ezután az ol-35 datot lehűtjük, és tömény ammóniaoldattal beállítjuk 5 pH-ra. A képződött csapadékot szűrőre visszük, és etilacetátból kétszer átkristályosítva 2,8 g tiszta terméket kapunk 212—214 C° olvadásponttal. Összetétel: 40 számított: C9 H 6 N 2 OS: C 56,85, H 3,18, N 14,73% talált: C 56,99, H 3,34, N 14,94% 4. példa 45 6-Klór-l-imino-lH,3H-tiazolo[3,4-a]benzimidazol 10 g 2-klórmetil-5-klór-benzimidazolnak és 8 g ammóniumtiocianátnak a keverékét feloldjuk 200 ml dimetilformamidban, és 50 C°-on 3,5 óra hosszat melegítjük. Vizet adunk hozzá teljes kicsapódásig. A reakciókeve-50 réket szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk, a képződött csapadékot elválasztjuk, és kétszer etiléterből átkristályosítva 6 g címben megnevezett tiszta terméket kapunk. Olvadáspontja 156—158 C°. Összetétel: 55 számított: C9 H 6 C1N 3 S: C 48,33, H 2,70, N 18,78% talált: C 48,55, H 2,96, N 18,70% 5. példa 60 l-Imino-3-metil-lH,3H-tiazolo[3,4-a]benzimidazol 8,5 g 2-(2-klóretil)-benzimidazolnak [készült Roeder és Day módszere szerint, J. Org. Chem. 6, 25 (1941)], 8,5 g ammóniumtiocianátnak és 500 ml metanolnak 65 a keverékét 1 óra hosszat visszafolyatás közben forral-2
