163441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav- és 4-kinolon-3-karbonsav-származékok és intermedierjeik előállítására
3 163441 4 dés következtében az 1-helyzetű gyűrűnitrogénre megy át és így I általános képletű, 1-helyzetben szubsztituált 4-oxo-származék keletkezik. A kiindulási anyagot az átrendeződéshez egyszerűen melegíthetjük, használható azonban egy oldószer, pl. toluol, benzol, xilol, difenil, difeniléter, egy ásványi olaj, egy petróleum szénhidrogén, egy alkohol, dioxán, dimetilformamid, egy halogénezett szénhidrogén, vagy ezeknek elegye. A reakciót 250—300, előnyösen 100—250 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót elvégezhetjük oldószer nélkül vagy oldószerben is, ha azonban a reakciót egy alkilezőszer, pl. alkilhalogenid, alkenilhalogenid, cikloalkilhalogenid, hidroxialkilhalogenid, dialkilszulfát, egy alkil-p-toluolszulfonát, trietiloxónium-fluoroborát, vagy egy savas katalizátor jelenlétében végezzük, ez a reakciót jelentősen meggyorsítja és a találmány szerinti vegyület még enyhe reakciókörülmények között is magas termeléssel nyerhető. A fenti reakció során alkalmazható savas katalizátor pl. szervetlen sav, pl. egy hidrogénhalogenid, szerves sav, pl. p-toluolszulfonsav vagy ecetsav, vagy egy Lewissav, pl. alumíniumklorid vagy bórtrifluorid. A reakciót elősegítő anyag mennyisége nem korlátozott és előnyösen 1—0,001 egyenértéknyi mennyiségben használható a savas katalizátor vagy az alkilezőszer. De nagy mennyiségű anyag használata elősegíti a reakciót. A fentiekben felsorolt, a reakciót elősegítő anyagok közül egy alkilhalogenid igen kiváló eredményeket ad és a termelés csaknem kvantitatív. Ha egy alkilezőszert, pl. alkilhalogenidet használunk, az alkilhalogenid a reakció során reprodukálódik, így a reakció során használt alkilhalogenid teljesen visszanyerhető, veszteség nélkül. Ha a fentiekben említett reakciót elősegítő anyagokat használunk, a reakciót 20 C° és 250 C°, előnyösen 20 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Azokat a találmány szerinti I általános képletű vegyületeket, amelyekben Rj hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy olyan I általános képletű vegyületeket, melyekben Rj rövidszénláncú alkilcsoport, hidrolizálunk. A vegyület hidrolízisét végezhetjük vízzel való reagáltatás útján, vagy bármely más, szokásos hidrolizálási módszerrel. Végezhetjük például a hidrolízist egy alkálifémhidroxid vagy egy ásványi sav, pl. kénsav vagy sósav jelenlétében; ilyenkor a reakció igen gyors és iparilag is végezhető. Mint azt a fentiekben említettük, a találmány szerinti eljárás a hagyományos eljárásokhoz képest azért jobb, mert a költséges reagensek, pl. az alkilhalogenid nem használódik el, vagy nem vész el a reakció során és így a reakció egyenletesen folyik le és a találmány szerinti vegyület magas hozammal képződik. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek kiemelkedő baktériumellenes és központi idegrendszert gátló hatást mutatnak, ezért alkalmasak gyógyszerként történő alkalmazásra. Példaként ismertetjük néhány I általános képletű vegyületet, melyeket a találmány szerinti eljárással állítottunk elő, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét ezen vegyületek előállítására korlátoznánk. Ilyen vegyületek: l-etil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav vagy metilésztere; 1 -etil-7-metil-4-oxo-1,8-naftiridift-3-karbonsav vagy etilésztere; l-etil-5,7-dimetil-4-oxo-l,8--naftiridin-3-karbonsav vagy etilésztere; l-etil-6-bróm-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav vagy etilésztere; 1--etil-7-benzil-4-OKo-l,8-naftiridin-3-karbonsav vagy etilésztere ; 1 -etil-7-hidroximetil-4-oxo-1,8-naftiridin-3-kar-5 bonsav vagy etilésztere; l-etil-7-acetoximetil-4-oxo-l,8--naftiridin-3-karbonsav vagy etilésztere; l-propil-7-metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav vagy etilésztere; 1--pentil-7-metil-4-oxo-1,8-naf tiridin-3-karbonsav vagy etilésztere; l-allil-7-metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbon-10 sav vagy etilésztere; l-(2-hidroximetil)-7-metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav vagy etilésztere; 1-ciklopropilmetil-7-metil-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav vagy etilésztere; l-etil-4-oxo-l,8-naftiridin-3,7-dikarbonsav vagy etilésztere; l-etil-4-oxo-7-sztiril-l,8-naftiridin-3-15 -karbonsav vagy etilésztere; l-etil-7-fenetil-4-oxo-l,8--naftiridin-3-karbonsav vagy etilésztere; l-etil-7-(tribróm-metil)-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav vagy etilésztere ; l-etil-6,7-metiléndioxi-4-kinolon-3-karbonsav vagy etilésztere; l-etil-6,7-etiléndioxi-4-kinolon-3-kar-20 bonsav vagy etilésztere; l-etil-6,7-trimetiléndioxi-4--kinolon-3-karbonsav vagy etilésztere, l-etil-7,8-metiléndioxi-4-kinolon-3-karbonsav vagy etilésztere. Ilyen új vegyületek még ezenkívül a következők, megjegyzendő azonban, hogy a találmány oltalmi körét 25 nem korlátozzuk kizárólag ezekre a példákra: 1-etil-6-metoxi-4-kinolon-3-karbonsav vagy etilésztere; 1--etil-8-metil74-kinolon-3-karbonsav vagy etilésztere; 1--etil-6-metil-4-kinolon-3-karbonsav vagy etilésztere; 1--etil-8-trifluormetil-4-kinolon-3-karbonsav vagy etilész-30 tere; l-etil-8-metilmerkapto-4-kinolon-3-karbonsavvagy etilésztere; l-etil-5-nitro-4-kinolon-3-karbonsav vagy etilésztere. A fentiekben leírt 1-helyzetben szubsztituált 4-oxo-származékok előállításánál használt kiindulási anya-35 gokat, pl. a III általános képletű 4-alkoxiszármazékokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy V általános képletű 4--halogén származékot, mely képletben X halogénatom, Rj rövidszénláncú alkilcsoport és Z, R2, R 3 és R 4 az I általános képletnél megadott jelentésű, ROH álta-40 lános képletű alkohollal reagáltatunk, mely képletben R rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-, rövidszénláncú hidroxialkil- vagy benzilcsoport, vagy a terméket tovább hidrolizáljuk. Ebben az esetben előnyösebb a reakciót egy savmegkötőszer jelenlétében 45 végezni. Ilyen savmegkötőszerként szervetlen vagy szerves bázikus anyagok, pl. alkálifémhidroxidok, alkálifémkarbonátok, alkálifémbikarbonátok, valamely ROH általános 50 képletű alkohol fémsója, mely képletben R a fent megadottjelentésű, vagy piridin használható. Legelőnyösebb az alkohol fémsójának használata. Ezenkívül, hogy a reakciót egyenletesen végezhessük, oldószerek alkalmazhatók, mégpedig olyan oldószerek, melyek a reakció 55 során inertek, mint pl. benzol, toluol, petróleum benzin vagy éter, valamint a fentiekben leírt ROH képletű alkohol. Ha ezt az alkoholt nagy mennyiségben alkalmazzuk, gyakran előfordul, hogy a 3-helyzetű alkoxikarbonilcsoport átésztereződik és így III általános kép-60 létű 4-alkoxiészter keletkezik, melyben Rj ugyanaz a rövidszénláncú alkilcsoport, mint R. A találmány szerinti reakció végbemehet alacsony hőmérsékleten is, azonban a reakciót 200 C° alatti hőmérsékleten végezhetjük. Továbbá, ha az ROH álta-65 lános képletű alkohol nátrium- vagy káliumsóját hasz-2
