163441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav- és 4-kinolon-3-karbonsav-származékok és intermedierjeik előállítására
5 163441 6 náljuk, a reakció szobahőmérséklet alatti hőfokon jobb eredményekkel végezhető el. Azokat a III általános képletfl vegyületeket, melyekben Rj hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy a fentiek szerint előállított 4-alkoxi észtereket hidrolizáljuk. A hidrolízisre bármely hagyományos módszer alkalmazható. Ipari szempontból előnyös alkáliaként alkálifémhidroxidot, savként pedig egy ásványi savat, pl. kénsavat vagy sósavat használni. Azonban nemcsak szervetlen savak és bázisok, hanem szerves savak vagy bázisok is használhatók. A hidrolízis ezenkívül végbemehet csak víz jelenlétében is, sav vagy bázis használata nélkül. A reakció során alkalmazott oldószer lehet víz, vagy egy vízzel elegyedő oldószer, például egy alkohol vagy dioxán. A fentiekben leírt, 4-alkoxiszármazékok előállítása során alkalmazott V általános képletű 4-halogénészterek ugyancsak új vegyületek, és úgy állíthatók elő, hogy egy IV általános képletű 4-hidroxivegyületet, mely képletben R' rövidszénláncú alkilgyök, Z, R2, R 3 és R 4 az I általános képletnél megadott jelentésű, egy halogénezőszerrel, például foszforoxikloriddal, foszforoxibromiddal, foszforpentakloriddal, foszfortrikloriddal, foszgénnel vagy ezek elegyével reagáltatunk. A fenti reakció már alacsony hőmérsékleten is végbemegy, jó eredmények azonban akkor érhetők el, ha a reakcióelegyet előnyösen 30 C° és 100 C° közötti hőmérsékletre melegítjük. A reakció végezhető 100 C° és 200 C° közötti hőmérsékleten is, azonban 150 C° feletti hőmérsékleten a termelés csökken. A reakció végezhető oldószer nélkül, de valamely inert oldószer, pl. toluol, benzol, diklóretán, kloroform, éter vagy petróleum szénhidrogén a reakciót egyenletesebbé teheti. Ilyen célra még halogénezőszer felesleg is használható. A reakció elősegítésére pl. piridin, dietilamin vagy dimetilformamid is lehet a reakcióelegyben. Ezenkívül azok az V általános képletű 4-halogén-3-I -kinolin-karbonsavészterek, melyekben Z CH-csoport és X, Rj, R2, R 3 és R 4 a fentiekben megadott jelentésű, úgy is előállíthatók, hogy egy alkiléndioxi-anilinometilén-malonsav-észtert halogénezőszerrel reagáltatunk. Ezekben a vegyületekben a halogénatom klór-, bróm- vagy jódatom. A találmány szerinti eljárást a következő példák kapcsán részletesebben ismertetjük, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét kizárólag ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa 10 g etil-4-hidroxi-7-metil-l,8-naftiridin-3-karboxilát és 50 ml foszforoxiklorid keverékét 1 órán át melegítjük 60 Cc -on keverés közben. A foszforoxiklorid felesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a terméket jeges vízbe öntjük. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, a szürlet pH-ját vizes ammóniával történő kezeléssel, hűtés közben 8 értékre állítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Ezután az extraktumot 0,5 g aktív szén hozzáadásával elszíntelenítjük. Az éteres extraktumot szűrjük, kis térfogatra pároljuk be, majd lehűtjük. A csapadékot szűrve 8,6 g etil-4-klór-7-metil-l,8-naftiridin-3-karboxilátot kapunk, sárga tűs kristályos anyagként; o,p. 99— 100 C° (bomlás közben). Analízis: a C12 H 11 N 2 0 2 C1 összegképletre 5 számított: C 57,49%; H 4,42%; N 11,18%; Cl 14,14%; mért: C 57,46%; H 4,48%; N 11,26%; Cl 13,88%. 10 2. példa 17 ml etanolhoz 4,26 g etil-4-klór-7-metil-l,8-naftiridin-3-karboxilátot és 0,39 g fémnátriumból és 12 ml etanolból, 10 percig történő hűtés közben előállított 15 nátriumetilát oldatot adunk és a keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot a szervetlen só eltávolítása céljából vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szá-20 rítjuk. A kloroformot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot petróleum-benzinből átkristályosítva színtelen, tűs kristályok alakjában kapjuk az etil-4-etoxi-7--metil-l,8-naftiridin-3-karboxilátot, o.p. 82—83 C°. 25 Analízis: a C14 H 15 0 3 N 2 összegképletre számított: C 64,60%; H 6,20%; N 10,76%; mért: C 64,58 %; H 6,27 %; N 10,85 %. 3. példa 30 1,8 g etil-4-etoxi-7-metil-l,8-naftiridin-3-karboxilát és 15 g etiljodid elegyét 1 órán át vízfürdőn, visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az etiljodidot ledesztilláljuk és a maradékot izopropiléterből vagy etilacetát-n-hexán 35 elegyből átkristályosítjuk, így 1,6 g színtelen, tűs kristályos anyagot kapunk, amely etil-l-etil-7-metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karboxilát, o.p. 122,5—123,5 C°. A terméket keverék olvadáspont meghatározással és egy autentikus minta IR spektrumával történő összehasonlí-40 tással azonosítottuk. Analízis: a Ci4 H 16 0 3 N 2 összegképletre számított: C 64,60%; H 6,20%; N 10,76%; mért: C 63,39 %; H 6,31 %; N 10,44 %. 45 4. példa 1,63 g etil-4-etoxi-7-metil-l,8-naftiridin-3-karboxilát és 15 g etiljodid keverékét 1 órán át visszacsepegő hűtő alatt vízfürdőn forraljuk. Ezután az etiljodidot ledesz-50 tilláljuk, a maradékhoz 15 ml 5%-os vizes káliumhidroxid oldatot adunk és az így kapott keveréket 2 órán át forró vízfürdőn melegítjük, keverés közben. A keverékhez 0,2 g aktív szenet adunk, majd szűrjük, a szürlet pH-ját 6 n sósav hozzáadásával 3—4 közti ér-55 tékre állítjuk. A csapadékot szűrve, vízzel mosva és szárítva 1,3 g tiszta 224—225 C° olvadáspontú l-etil-7--metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk. Egy kis mintát dimetilformamid-víz elegyből átkristályosítva a vegyületet színtelen tűs kristályokként kapjuk. 60 A terméket keverék olvadáspont meghatározással és egy autentikus minta IR spektrumával történő összehasonlítással azonosítottuk. Analízis: a C12 H 13 0 3 N 2 összegképletre számított: C 62,06%; H 5,21%; N 12,06%; 65 mért: C 62,30%; H 5,15%; N 12,13%. 3
