163435. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-as szénatomon karbonsav- vagy tiokarbonsav-származékkal szubsztituált 4-oxo-(1H)- -4,5-dihidro-1,2,5-benzotriazepin-származékok előállítására
3 163435 4 — [4-oxo-5-ciklohexil-metil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3-irj-amidoxim; — [4-oxo-5-[a-metil-benzil)-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3-il]-amidoxim; — [4-oxo-5-benzil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3-il]-N-etoxi-amidin; — [4-oxo-5-metil-lH-4,5-dihidro-l ,2,5-benzotriazepin-3-il]-N-akriloiloxi-amidin; — [4-oxo-5-metil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3-il]-N-benzoiloxi-amidin; — [4-oxo-5-benzil-lH-4,5-dihidro-l ,2,5-benzotriazepin-3-il]-N-acetoxi-amidin; — [4-oxo-5-benzil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3-il]-N-hemiszukciniloxi-amidin; — [4-oxo-5-benzil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3-il]-N-propioniloxi-amidin; — [4-oxo-5-metil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3-il]-N-acetoxi-amidin. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül még az alábbi az I általános képletü vegyületek szűkebbkörű esetét képező termékeket emeljük ki: — (IV) általános képletű termékek. A képletben R és R' jelentése a fenti, míg Z' rövidszénláncú alkoxi-csoportot jelent. E vegyületekre az alábbi példákat ismertetjük: — [4-oxo-5-metil-lH-4,5-dihidro-l ,2,5-benzotriazepin-3-il]-imino-etiléter; — [4-oxo-5-benzil-1 H-4,5-dihidro-1,2,5-benzotriazepin-3-il]-imino-etiléter. — (V) általános képlet szerinti termékek. A képletben R, R', R4 és R 5 jelentése a fenti. A vegyület ásványi vagy szerves savval képzett sója formájában is előfordulhat. E vegyületekre az alábbi példákat ismertetjük: — [4-oxo-5-metil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3-il]-N-dimetil-amidin és sósavas sója; — [4-oxo-5-benzil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3-il]-N-dimetil-amidin és sósavas sója. — (VI) általános képletű termékek. A képletben R, R', R6 és R7 jelentése a fenti. E vegyületekre példaképp a — [4-oxo-5-metil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3-il]-N-(/3-dimetilamino-etil)-amidint ismertetjük. — (VII) általános képletű termékek. A képletben R és R' jelentése a fenti. E vegyületekre az alábbi példákat említjük: — 4-oxo-5-metil-1 H-4,5-dihidro-1,2,5-benzotriazepin-3-tioamid; — 4-oxo-5-benzil-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin-3-tioamid. — (VIII) általános képletű termékek. A képletben R, R' és Rj jelentése a fenti. E vegyületekre az alábbi példákat említjük meg: — 3-[4-oxo:-5-benzil-3-(5'-metil-r,2',4'-oxadiazol-3')-il]-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin; — 3-[4-oxo-5-metil-3-(5'-feniI-l\2',4'-oxadiazol-3')-il]-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin; — 3-[4-oxo-5-metil-3-(5'-metil-l',2',4'-oxadiazol-3')-il]-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin; — 3-[4-oxo-5-benzil-3-(5'-etil-l',2',4'-oxadiazol-3')il]-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin. — (IX) általános képletű termékek. A képletben R és R' jelentése a fenti. E vegyületekre az alábbi példákat ismertetjük: — 4-oxo-5-metil-3-(2'-imidazolin)-lH-4,5,-dihidro-1,2,5-benzotriazepin; — 4-oxo-5-benzil-3-(2'-imidazolin)-lH-4,5-dihidro-1,2,5-benzotriazepin. — (X) általános képletű termékek. A képletben R és R' jelentése a fenti, míg R8 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent. E vegyületekre az alábbi példákat ismertetjük: — 4-oxo-5-metil-3-(4'-metil-tiazol-2')-il-lH-4,5-dihidro-l,2,5-benzotriazepin; — 4-oxo-5-benzil-3-(4'-metil-tiazol-2')-il-lH-4,5-dihidro-1,2,5-benzotriazepin. A 711 467 számú belga szabadalmi leírásból már ismertté váltak olyan benzotriazepinek, amelyek 3-as helyzetben szabad vagy 1—4 szénatomos alifás alkohollal észterezett karboxil-csoporttal, cián-csoporttal, —SX-csoporttal (ahol X alkil-, alkil-aralkil-, karbalkoxi-alkil-, dialkilamino-alkil- vagy alkilén-aminoalkil-csoportot jelent), diszubsztituált amino-csoporttal vagy —CO—Y-csoporttal (ahol Y jelentése halogénatom vagy amino-, hidrazino- vagy guanidino-csoport) vannak szubsztituálva. E vegyületek nem stimulálják a központi idegrendszert, hanem — éppen ellenkezőleg — arra depresszív hatást gyakorolnak. Az 1969. december 30-i elsőbbségű, 6 945 435 számú közrebocsátott francia szabadalmi bejelentés leírásában ismertetett, a 3-as szénatomon aminoalkil-aminokarbonil-csoporttal szubsztituált benzotriazepinek ezektől egészen eltérő hatással, nevezetesen vérnyomáscsökkentő és értágító hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállítható termékek az ismert benzotriazepinektől teljesen különböző, figyelemreméltó farmakológiai hatásukkal tűnnek ki. E vegyületek központi idegrendszert izgató hatással, pontosabban antidepresszív és timoleptikus hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállítható termékeket gyógyászati formában elkészítve adhatjuk be embernek vagy állatnak. A termékeket különböző utakon juttathatjuk be a szervezetbe, így injektálás segítségével, perorális, perlinguális és rektális úton. A termékeket például az alábbi formákban készíthetjük el: szuszpenziók, iható oldatok, tabletták, drazsék vagy nyújtott hatású tabletták, pirulák, kapszulák, szirupot tartalmazó granulátumok, cseppek, szuppozitóriumok. A termékeket adott esetben többszöri használatra szánt ampullákba vagy üvegekbe csomagolhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket 50—400 mg egyszeri adagban, 200 mg — 2 g napi adagban adagolhatjuk a gyógyászati javallattól és az adagolás módjától függően. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket pszichopátia, depressziós vagy mániákus állapotok kezelésére alkalmazhatjuk, különösen pedig ingerlékenység, belső feszültség, nyugtalanság, félelem, koncentrációhiány, közömbös viselkedés, erőtlenség és túlérzékenység kezelésére használhatjuk. A találmány egyik előnyös foganatosítási módja eljárás a (III) általános képletü termékek előállítására. Azeljárás lényege az, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — amely képletben R és R' jelentése a fenti — hidroxilaminnal vagy hidroxilamin-származékkal rea-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
