163434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamin típusú, új alkaloid-észterek és optikailag aktív izomerjeik, valamint ezek sói előállítására

163434 mítottuk ki a teljes test és az agy érterületének keringési ellenállását, az agyi oxigén fogyasztást és felhasználást, valamint a szív nyomási teljesítményét. A vizsgált vegyületek és a vinkamin hatásainak öszszehasonlításakor kitűnik, hogy az új vegyületek előnyösebb tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezen belül: 1. Az általános értágító aktivitás erősebb (teljes test érellenállás). 2. A vérnyomáscsökkentő hatás gyengébb (artériás középnyomás). 3. Az agyi értágító aktivitás erősebb (agyi érellenállás). 10 4. Az agyi véráramlás jobban fokozódik. 5. A szív nyomási teljesítménye csökken (szívmunka). 6. A szív frekvencia nem csökken, hanem fokozódik. 7. A szív által egy perc alatt továbbított vérmennyiség nem csökken, hanem fokozódik (perctérfogat). 8. Az agyi oxigén felvétel erősebb fokozódása arra utal, hogy az anyagok nagyobb hatást fejtenek ki az agysejtek anyagcseréjére, mint a vinkamin (agyi oxigénfogyasztás). A fenti pontokból látszik, hogy a vegyületek a jelentős értágítás mellett a szívműködést is előnyösen befolyásolják, valamint az agyi vérellátás fokozásával az agysejtek anyagcseréjét is élénkebbé teszik. 1. táblázat A vinkamin és a (—)-apovinkaminsav-etilészter hatása kutyák nagyvérköri keringésére, %-os változások ± középérték szórása Vinkamin (—)-Apovinkaminsav-etilészter Dózis mg/kg 0,5 1,0 2,0 4,0 0,5 | 1,0 2,0 4,0 Artériás közép nyomás —4,76 ±1,38 —12,26±1,66 —19,88± 2,09 —34,04 ±1,94 — 1,45 ±0,86 —10,70±1,85 —16,73 ± 2,33 —14,22± 0,54 Szív frekvencia —6,09±1,44 — 4,92±3,56 —10,04± 3,40 — 5,46 ±6,43 8,09 ±4,64 6,55±2,49 18,11± 5,18 32,26 ± 8,86 Szív munka —2,98 ±2,75 —11,46±3,37 —18,41 ± 5,73 —38,20±3,81 — — 9,97±9,58 — 4,86 ± 2,02 — Perctérfogat 0,34±0,34 — 6,95 ±2,27 — 5,45 ± 4,86 — 5,45 ±4,86 — 10,97±5,49 12,93 ± 6,95 — Teljes test érellenállása —4,70 ±2,28 — 9,47 ±4,31 —10,08 ± 4,39 —14,34±5,44 — —18,33±5,83 —24,53 ± 8,70 — Agyi artéria venozus oxigén különbs. —3,34±4,06 5,95±3,81 17,55± 9,47 29,13 ±7,35 3,10± 12,64 9,68 ±3,95 13,05±10,41 22,31 ±25,8 Agyi oxigén fogyasztás 3,02±1,80 6,75 ±1,60 12,09 ± 2,55 17,20 ±2,74 13,37±10,79 14,55±5,15 22,65 ±11,73 44,42±26,3 Agyi oxigén felhasználás 0,40 ±2,82 11,56 ±6,70 28,70±11,32 29,68 ±8,29 3,09 ±12,60 9,69 ±3,96 13,06± 10,40 22,31 ±25,8 Agyi érellenállás —3,28 ±1,39 — 8,85 ±2,06 —15,69± 2,75 —13,76±3,37 — 6,38± 4,12 —11,50±1,82 —17,82± 3,27 —19,25 ± 4,04 Agyi véráramlás 5,65±4,12 2,81 ±4,85 1,68 ± 2,97 0,80±2,08 U,07± 4,22 8,09 ±3,50 19,30± 4,83 19,31 ± 4,84 Légzésszám —0,65 ±0,42 — 1,56±1,17 6,84± 2,25 2,18±1,43 0,66 ± 1,23 8,71 ±2,51 6,92± 3,14 — 9,49 ± 5,21 2. táblázat A ( + )-apovinkaminsav-etilészter és a ( + )-apovinkaminsav-etilészter-kvaterner-metiljodid hatása kutyák nagyvérköri keringésére, %-os változások ± középérték szórása (+)-Apovinkaminsav-Dózis mg/kg (+)-Apovinkaminsav-etilészter -etilészter-kvaterner metojodid Artériás középnyomás — 4,77±1,16 — 9,87 ±1,65 —17,57±2,56 —26,71 ±2,45 —35,84± 1,83 —44,61 ± 2,06 —13,41 ±3,11 —17,54±4,12 Szív frekvencia 2,92 ±1,48 2,75 ±1,66 5,74 ±1,66 10,40 ±3,61 15,75± 7,29 28,71±11,18 3,29 ±1,73 9,14±2,28 Szív munka —12,17±9,16 —10,51 ±7,67 — 9,64 ±2,05 —17,72±3,51 —14,31 ± 2,94 —23,91 ± 6,15 — 5,89 ±1,73 11,27 ±3,44 Perctérfogat — 2,78 ±6,41 — 0,83±6,51 7,75 ±2,11 15,97 ±6,96 25,62 ± 7,06 29,99 ± 6,59 6,51 ±1,96 12,81±3,11 Teljes test érellenállás — 6,61 ±2,93 —12,56±3,52 —25,99±3,12 —34,99±6,17 —42,56± 3,03 —46,73 ± 5,78 —12,23±3,14 19,51 ±3,56 Agyi arteriavenozus oxigén különbs. 5,85±2,09 8,90±4,55 20,04 ±4,49 23,38 ±7,14 44,75 ±11,37 39,88±11,U 8,42±2,35 13,32 + 5,14 Agyi oxigén fogyasztás 6,38 ±2,65 11,57 ±3,54 8,13±2,74 10,91 ±3,46 13,22± 2,11 12,17± 3,91 5,43 ±1,85 7,37±2,51 Agyi oxigén felhasználás 5,65±2,24 9,05±4,88 22,10±3,80 23,42±7,16 65,95 ±21,96 32,68 ±14,27 14,52 ±3,41 19,31±3,15 Agyi érellenállás — 3,52±1,28 10,02±3,02 —15,75±2,67 —21,95 ±3,23 —21,72 ± 3,97 —28,95± 3,84 — 9,33±4,21 —14,52±2,47 Agyi véráramlás 2,05 ±1,98 8,25 ±3,66 16,54±6,02 15,07±4,44 16,18 ± 2,04 23,16± 4,37 5,15±2,33 7,24±2,14 Légzésszám 1,24 ±0,93 2,42±1,55 0,66 ±1,23 8,71 ±4,51 6,92 ± 3,22 — 9,49 ± 5,42 3,24±2,11 2,14±1,44 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, eburnamin típusú, új alkaloid-észterek és optikailag aktív izomerjeik, valamint ezek savaddiciós vagy kvaterner sóinak előállítására — e képletben OH x~y \c = CH-vagy -C—CH, csoportot, R 1—6 szénatomos alkoxicsoportot, egy vagy több halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, 1—4 60 szénatomos alkeniloxicsoportot, feniloxicsoportot vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkiloxicsoportot jelent-, melyre jellemző, hogy a) a vinkaminsavat vagy az apovinkaminsavat vagy 65 ezek valamely optikailag aktív izomerjét bázis jelen-2