163430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16alfa-szteroidok előállítására
5;. 163430 6 vajsavas és önántsavas észtereit, és a 16«-butil-21--hidroxi-19-nor-progeszteron 21-ecetsavas, propionsavas és valeriánsavas észtereit. 3. példa 4 g 16a-etil-21-hidroxi-progeszteron 20 ml piridinnel készített oldatához 0 °C-on 4 ml fenilpropionsavkloridot adunk. Az elegyet 4 órán át keverjük, majd 5 ml vízzel hígítjuk és további 45 percig keverjük. Az elegyet 200 ml jeges vízbe öntjük, és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatot híg nátriumhidroxid-oldattal, híg kénsavoldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. 9: 1 arányú benzol: éteres eluálással 16<x-etil-21--fenilpropionoxi-progeszteront kapunk, o. p.: 104—107 °C, (a)D = 123,5° (c = 1 %, kloroformban); hozam: 92%. Hasonló módon állíthatjuk elő a l6a-etil-21-hidroxi-progeszteron 21-önántsavas, kapronsavas, palmitinsavas és ciklohexilpropionsavas észtereit, a 16a-propil-21-hidroxi-progeszteron fenilpropionsavas és kapronsavasésztereit, a 16oc-etil-21-hidroxi-19-nor-progeszteron fenilpropionsavas és laurinsavas észtereit, és a 16oc-butil-21-hidroxi-19-nor-progeszteron kaprilsavas, fenilproiponsavas és palmitinsavas észtereit. 4. példa 5 g 16a-etil-21-acetoxi-progeszteron, 5 g kloranil és 80 ml t-butanol elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük, híg nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A6 -16a-etil-21'acetoxi-progeszteront kapunk, hozam: 61 %. Hasonló módon alakíthatjuk a 16a-etil-21-hidroxi-19-nor-progeszteront és a 16<x-butil-21-fenilpropionoxi-19-nor-progeszteront a megfelelő A6 -származékokká. 5. példa 20 g 16a-etil-21-hidroxi-progeszteron 135 ml piridinnel készített oldatához 0 °C-on 5,3 ml metánszulfonilkloridot adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, majd 1,35 1 jeges vízbe öntjük, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 23,9 g fenti módon kapott nyers termék 750 ml aceton -nal készített oldatához 400 ml acetonbán oldott 11,15 g nátriumjodidot adunk, és az elegyet 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. A csapadékot kiszűrjük, a szűrletet 600 ml-re bepároljuk, a maradékot 1,2 liter 50 °C-os vízzel hígítjuk, a kivált kristályokat összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 9,8 g fenti módon kapott nyers termék 130 ml acetonitrillel készített oldatához 16 ml 25%-os ezüstfluoridoldatot adunk. Az elegyet 22 órán át 65 °C-on nitrogénatmoszférában keverjük, majd lehűtjük és az ezüstjodidot kiszűrjük. A szűrletet 1,5 1 vízzel mossuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A nyers terméket szilikagélert kromfttogräfálva 16a-etil-2l-fluor-progeszteront kapunk, o. p.; 156—156,5 °C, (a)D== +166,9° (c = l%, klöfoforrn-5 ban), hozam: 65%. Hasonló módon alakíthatjuk a i6«-propiHl-hidr-oxi-progeszteront, 16a-etil-21-hidroxi-'19-nof-progésarte-ront, 16a-butil-21-hidroxi»19-nor-progesztefönt és A6 -10 -16-a-etil-21-hidroxi-19-nor-progeszteront a megfelelő* 21-fluor-származékokká, 6. példa 15 73 g A5 -3/3-acetoxi-16oÉ-etil-20'Oxo-pregnén 1,3 1 dietiléterrel készített szuszpenziöját 13 °C-ra hűtjük, majd a szuszpenzióhoz keverés közben 42 g dibrómdimetilhidantoint adunk. 20 °C alatti hőmérsékleten 16,7 ml 70 %-os vizes perklórsav-oldatot adunk az elegy-20 hez. Az elegyet fél órán át keverjük, majd 10%^os nátriumszulfit-oldatot adunk hozzá. A szerves réteget elkülönítjük, 5 %-os nátriumszulfit-öldattal, vízzel, 5 %os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel Semlegesre mossuk. Az éteres oldatot 250 ml-re bepároljuk 25 és a maradékhoz 75 ml hexánt adunk. 68 g 3ß,6ß-dihidroxi-5a-bróm-16ot-etil-20-oxo-pregnán-3iáCetátOt kapunk. 158 g ólomíetraacetát, 18 g jód és 2,5 liter cinklohexanon elegyét 10 percig visszafolyatás közben forral* 30 juk, majd a szuszpenzióhoz 74 g fenti módon kapott szteroidot és 4,6 g azo-diizobutironitrilt adunk. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 35 A maradékhoz metilénkloridot adunk, és a kapott oldatot 300 ml-re bepároljuk. Ezután a metilénkloridot normál nyomáson metanolra cseréljük, majd a kapott oldatot 16 órán át —10 °C-ön tartjuk. A képződött kristályokat kiszűrjük, metanollal mossuk és vákuum-40 ban 45 °C-on szárítjuk. 49 g 3/3-acetoxi-5a-bróm-6/3,19--epoxi-16a-etil-20-keto-pregnánt kapunk. 45 g fenti módon kapott vegyületet 330 ml diklóretánban és 640 ml metanolban oldunk, és a terméket 7 g káliumhidroxid 56 ml metanollal készített oldatával 45 3,5 órán át 12 °G-on hidrolizáljuk. A megfelelő 3ß-hidroxi-származékot kapjuk. 40 g fenti hidroxil-vegyület 320 ml metanollal készített oldatához 12,5 ml metanolos 4 n brómhidrogénsavoldatot adunk, majd az elegyhez keverés közben 105 ml 50 0,82 M brómoldatot csepegtetünk. Az elegyet további 15 percig keverjük, majd 20 %-os vizes nátritímaceíátoldatot adunk hozzá, és a 3/3-hidroxi-5«,21-dibróm-6/?,19-epoxi-16a-etil-pregnánt 800 ml vízzel kicsapjuk. 30 g fenti módon kapott 21-bróm-vegyület 330 ml 55 acetonnal készített oldatához 12 g káliumacetátot, 12 g káliumjodidot és 4 ml ecetsavat adunk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet 5 °C-ra hűtjük, és a terméket 0,5 g nátrium» 60 szulfitot tartalmazó 0,65 1 jeges vízzel kicsapjuk. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 28 g 3/3, 21-dihidroxi-5a-bróm-6,19-epoxi-16a-etil-20-oxö-pfeg« nán-21 -acetátot kapunk. 29 g fenti módon kapott termék 400 ml kloroformmal 65 készített oldatához 40 °C-on 110 ml 4 n CrOj-oldatöt 3
