163430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16alfa-szteroidok előállítására
7 163430 8 adunk. Az elegyet 4,5 órán át keverjük, majd 20 °C-ra hűtjük és 150 ml vízzel elegyítjük. A szerves réteget elválasztjuk, 10 g nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrlethez 8 ml piridint adunk és az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 120 ml piridinben felvesszük, 30. percig gőzfürdőn melegítjük, majd vízbe öntjük.:1 Az elegyet kloroformmal extraháljuk, az extraktumot bepároljuk és a maradékot aceton-petroléter elegyből- Kristályosítjuk. 17 g A4 -3',2a-dioxo-6/í,19--epoxi-16<x-etil-21 -acetoxi-pregnéiit kapunk. 17 g fenti módon kapott termék 80 ml ecetsavval készített, forrásban levő oldatát keverés közben 80 g cink és 235 ml ecetsavval és 80 ml vízzel készített, forrásban levő szuszpenziójához adjuk. , A reakcióelegyet erélyes keverés közben 5 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a cinket kiszűrjük. A szűrletet jeges vízbe öntjük, a vizes elegyet kloroformmalextraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárazra pároljuk, és a maradékot aceton-petroléter elegyből kristályosítjuk. 12 g A4 -3,20-dioxo-16a-etil-19,21 -dihidroxi-pregnén-21 -acetátot kapunk. 9 g fenti módon kapott vegyületet 40 °C-on 80 ml kloroformban oldunk, és az oldathoz nitrogénatmoszférában 30 ml 4 n Cr03 -oldatot adunk. Az elegyet 3 órán.át 40 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 35 ml vizet adunk, a szerves réteget elkülönítjük, és 3 g nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük. Az elegyhez nátriumszulfátot adunk, és szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot —20 °C-on metanollal kristályosítjuk. 8 g A4 -3,20-dioxo-10-formil-16a-etil-21-acetoxi-pregnént kapunk. . 7,5 g fenti módon kapott vegyületet 40 ml metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 150 ml 5%-os metanolos nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az oldatot 12 ml ecetsavval semlegesítjük és jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, szilikagélen kromatografáljuk, és a terméket aceton-petroléter elegyből átkristályosítjuk. 5 g A4 -3,20-dioxo-16«-etil-21-hidroxi-19-nor-pregnént kapunk, o. p.: 130—133 °C, (a)D = + 99° (kloroformban). Hasonló módon állíthatjuk elő a 16a-propil- és 16a-butil-21-hidroxi-19-nor-progeszteront. A 2. és 3. példában leírt módon a kapott termékeket alifás, aromás és aralifás karbonsavakkal, például ecetsavval, önántsavval, laurinsavval, fenilpropionsawal, ciklopentilpropionsavval és hexahidrobenzoesavval képezett 21-észtereikké alakíthatjuk. 7. példa . 4 g 16a-etil-21-hidroxi-19-nor-progeszteron 28 ml piridinnel készített oldatához 1,6 ml metánszulfonilkloridot adunk. Az elegyet 2,5 órán át --20 °C-on keverjük, majd 280 ml jeges vízbe öntjük és kloroformmal .extraháljuk. Az extraktumot 2 n kénsavoldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. 5 g nyers A4 -3,20-dioxo-16/?-etil-21--meziloxi-19-nor-pregnánt kapunk. A kapott terméket 3,2 gnátriumjodid 70 ml acetonnal készített oldatához adjuk, az elegyet 30 percig nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban, 45 °C-on 95 ml-re bepároljuk. A maradékhoz keverés^ közben, 50 °C-on 675 ml vizet adunk. Az elegyet 20 °C-ra hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. 4,8 g A4 -3,20-dioxo-16a-etil-21-jód-19-nor-pregnánt kapunk. A kapott termék 125 ml acetonitrillel készített oldatát 5 16 ml 25 %-os vizes ezüstfluorid-oldathoz adjuk. Az elegyet 24 órán át 65 °C-on nitrogénatmoszférában keverjük, majd 20 °C-ra hűtjük és az ezüstjodidot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban 120 ml-re betöményítjük, és a maradékot jeges vízbe öntjük. A csapadékot kiszűrjük, 10 vízzel mossuk, szárítjuk és 75 ml acetonban oldjuk. Az acetonos oldatot szűrjük és bepároljuk, majd a maradékhoz 12 g káliumacetátot és 2 ml ecetsavat adunk. Az elegyet keverés és visszafolyatás közben 4 órán át forraljuk, majd vízbe öntjük, extraháljuk, és az extraktu-15 mot szárazra pároljuk. A maradékot 75 ml metanolban felvesszük, majd az oldathoz 0,3 g nátriumhidroxid, 0,6 ml víz és 12 ml metanol elegyét adjuk. Az elegyet 30 percig 10 °C-on tartjuk, majd a fent leírt módon feldolgozzuk. Kromatográfia és éter-petroléteres kris-20 tályosítás után A4 -3,20-dioxo-16a-etil-21-fluor-19-nor-pregnént kapunk. O. p.: 157—159 °C, (a)D = +122° (kloroformban), hozam: 65 %. Hasonló módon alakíthatjuk a 16a-propil- és 16a-butil-21-hidroxi-19-nor-progeszteront a megfelelő 21-25 -fluor-származékokká. 8. példa 30 5 g 16a-etil-21-hidroxi-A4 -19-nor-pregnén-3,20-dion 5 ml etanollal, 4,2 ml trietilortoformiáttal és 20 mg p-toluolszulfonsawal készített szuszpenzióját 60 percig 5 °C-on keverjük. A terméket 0,2 ml piridinnel megbontjuk. A kristályokat vákuumszívatással leszűrjük, 35 és néhány csepp piridint tartalmazó etanollal mossuk. 4,5 g nyers 3-enolétert 170 ml metanolban oldunk, és 2 °C-on, 15 órán át 0,5 g nátriumbórhidriddel redukáljuk. A nátriumbórhidrid fölöslegét ecetsavval elbontjuk, és az elegyet vízbe öntjük. Az elegyet kloroformmal 40 extraháljuk, az extraktumot vízzel semlegesre mossuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml aceton és 0,5 ml tömény sósavoldat elegyében felvesszük. Az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és a nyers 20-hidroxi-izomer-elegyet kiszűrjük. 45 A kapott elegyből kristályosítással elkülönítjük a 16«-etil-20/3,21-dihidroxi-A4 -19-nor-pregnén-3-on-t,amelyet piridinben fenilpropionilkloriddal reagáltatva a megv felelő.20—21-diészterré alakítunk; hozam: 40%. Hasonló módon alakíthatjuk a A4 -16a-etil-20-fluor-50 -pregnént és -19-nor-pregnént a megfelelő 20-hidroxiszármazékká, illetve ecetsavval, önántsavval és fenilpropionsawal képezett 20-észtereivé. A fenti példák szerint előállított termékek (16a-alkil-55 -21-hidroxi-19-nor-progeszteron-származékok és 21-észterek) kémiai-fizikai jellemző adatai: 16a-etil-21-hidroxi-19-nor-progeszteron-21-acetát (2. és 6. példa): op. 135—136 °C; Em = 17800 (A = 60 =239 nm). 16a-etil-21-hidroxi-19-nor-progeszteron-21-fenilpropionát (3. és 6. példa): op. 103—104 °C; [a]D = + 90° (CHClj). 16a-etil-21 -hidroxi-19-nor-progeszteron-21 -laurát (3. 65 és 6. példa): op. 26—29 °C; [a]D = + 85° (CHC13 ). 4
