163430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16alfa-szteroidok előállítására
3 163430 4 A 21-jód-származékokat továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy valamely A5 -3-aciloxi-20-oxo-(19-nor)-pregnént közvetlen brómozással a megfelelő 5,6,21-tribrómvegyületté alakítunk, és a kapott terméket alkálifémjodiddal reagáltatjuk. A reakció során a megfelelő A5 -3-aciloxi-20-oxo-21-jód-származékokat kapjuk. Ha a brómozást kupribromid jelenlétében hajtjuk végre, a szteroid-vázban csak a 21-es helyzet brómozódik. Az így kapott 21-bróm-származékokat is felhasználhatjuk a megfelelő 21-aciloxi-vegyületek előállítására. A 16a-alkil-21-hidroxi-származékokat a találmány szerint bármely ismert módszerrel, például valamely szerves vagy szervetlen savval, vagy azok reakcióképes származékaival reagáltatva észteresíthetjük. Az észterképzéshez előnyösen 1—18 szénatomos szerves karbonsavakat használunk fel. A fluor-atomot ugyancsak különféle módszerekkel vihetjük be a szteroid-molekula 21-helyzetébe. Előnyösenjárunk el oly módon, hogy a megfelelő 21-hidroxilszármazékot először valamely szulfonsayhalogeniddel, rendszerint -kloriddal reagáltatjuk, a kapott 21-szulfonátot alkálifémjodiddal kezeljük, és a kapott 21-mono-jód-vegyületet ezüstfluoriddal, vagy valamely egyéb fémfluoriddal, például káliumfluoriddal reagáltatjuk. A 21-jód-vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy első lépésben brómozást hajtunk végre, majd a terméket például nátriumjodiddal reagáltatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a 21-szulfonátokat, például a 21-tozilátot vagy 21-mezilátot fémfluoriddal reagáltatva közvetlenül a 21-fiuor-vegyületekké alakítjuk. Egy másik eljárásmód szerint a fenti módon előállított 21-alkiloxalil-vegyületeket FC103 -tal reagáltatjuk. A A6 -kettős kötés kialakítását a 21-szubsztituens bevitele előtt, vagy azután hajtjuk végre, például oly módon, hogy a megfelelő szteroid-vegyületet kívánt esetben sav jelenlétében kinonokkal, például klóranillal, 1,2-naftokinonnal, vagy 1,4-naftokinonnal reagáltatjuk. A fent ismertetett eljárásokhoz hasonló módon alakíthatjuk a A5 -3-hidroxi- vagy A 5 -3-aciloxi-származékokat (I) általános képletű vegyületekké. A A5-3-hidroxivagy A5 -3-aciloxi-csoportot a 21-szubsztituens bevitele után ismert módon A4 -3-oxo-csoporttá, vagy Wettstein-Oppenhauer oxidációval A4-6 -3-oxo-csoporttá alakítjuk. A 20-hidroxi- vagy -aciloxi-vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a fenti módon előállított A4 -3,20-dioxo-16a-alkil-21-szubsztituált vegyületek 20--oxo-csoportját részlegesen redukáljuk, majd kívánt esetben a 20-hidroxil-csoportot észteresítjük. Egy másik eljárásmód szerint a A5 -3-aciloxi-16«-alkil-20-oxo-származékok 20-oxo-csoportját kívánt 21-szubsztituens bevezetése után redukáljuk, a kapott 20-hidroxil-csoportot észteresítjük, majd a A5 -3-aciloxi-csoportot kívánt esetben a 3-acil-csoport részleges hidrolízise után ismert módon A4 -3-oxo-csoporttá alakítjuk, és kívánt esetben a 20-aciloxi-csoportot hidrolízissel lehasíthatjuk, vagy átészterezhetjük. A 16a-alkil-19-nor-pregnán-származékok előállításának további módszere szerint a A5 -3-aciloxi-16a-alki-20-oxo-pregnán-származékokat a 19-nor-szteroidok előállításánál szokásos eljárással 3-aciloxi-5«-halo-6,19--oxido-16a-alkil-20-oxo-pregnán-származékokká alakítjuk, a kapott vegyületeket a 21-helyzetben brómozzuk, majd például kálciumacetáttal reagáltatjuk, majd a kapott termék 3-aciloxi-5a-halo-6,19-oxido-csoportját ismert módon A4 -3-oxo-19-nor-csoporttá alakítjuk. Hidrolízissel, majd kívánt esetben észteresítéssel a megfelelő A4 -3,20-dioxo-16«-alkil-21-hidroxi- (vagy aciloxi)-19-5 -nor-pregnán-vegyületeket állíthatjuk elő, amelyeket a fent ismertetett módszerekkel a megfelelő 20-hidroxi (aciloxi), 21-fiuor- és/vagy A6 -származékokká alakíthatunk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozá-10 sa nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 5 g 16«-etil-progeszteron és 2,5 g kalciumklorid 50 ml 15 metanollal készített oldatához 5 g kalciumhidroxidot adunk. Az elegyhez nitrogénatmoszférában, 25 °C hőmérsékleten óvatosan 8,1 g jód és 2,5 g kalciumklorid 25 ml metanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 3,75 g 20 nátriumtioszulfát 7,5 ml ecetsavval és 375 ml jeges vízzel készített oldatába öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és 260 ml acetonban oldjuk. Az oldathoz keverés közben, 25 nitrogénatmoszférában 15 g káliumacetát 20 ml vízzel és 10 ml ecetsavval készített oldatát adjuk. Az elegyet 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteghez 1,25 g cinkport adunk, és az elegyet 1 órán át 30 erélyesen keverjük. A cinkport szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet 200 ml-re bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és az acetont lepároljuk. 12,4 g fenti módon kapott nyers termék 100 ml metanollal készített oldatához 25 g káliumkarbonát 35 300 ml metanollal készített oldatát adjuk, és az elegyet nitrogénatmoszférában, 40 °C-on 30 percig keverjük. Az elegyet lehűtjük, ecetsavval pH 6,5-re megsavanyítjuk, majd 750 ml vízzel hígítjuk. A metanolt vákuumban lepároljuk, a csapadékot kiszűrjük és vízzel semlegesre 40 mossuk. A kapott kristályos terméket benzolban oldjuk és 100 g szilikagélen kromatografáljuk. 7: 3 arányú benzol: éter eleggyel végzett eluálás során 16a-etil-21--hidroxi-progeszteront kapunk. A termék metilénklorid-éteres átkristályosítás után 171—172,5 °C-on 45 olvad. (a)D = +144,7° (c = 1 %, kloroformban); hozam: 45%. Hasonló módon állíthatjuk elő a 16a-propil-21-hidroxi-progeszteront, 16«-etil-21 -hidroxi-19-nor-progeszte-50 ront és 16a-nutil-21-hidroxi-19-nor-progeszteront. 2. példa 4,5 g 16a-etil-21-hidroxi-progeszteron 45 ml piridinnel 55 készített oldatához 22,5 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és éterből átkrístályosítjuk. 16a-etil-21-acetoxi-progeszteront kapunk, o. p.: 132,5—133 °C, (a)D =+148,7° 60 (c = 1 %, kloroformban); hozam: 94 %. Hasonló módon állíthatjuk elő a 16a-etil-21-hidroxi-progeszteron 21-valeriánsavas, trimetilecetsavas és borostyánkősavas észtereit, a 16a-propil-21-hidroxi-progeszteron 21-ecetsavas és kapronsavas észtereit, 65 a 16oc-etil-21-hidroxi-19-nor-progeszteron 21-ecetsavas, 2
