163414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-alkil- és 20- alkil-12,14-dihidro-prosztaglandin E2 és F2 alfa-származékok előállítására
11 163414 12 A kiindulási anyagként felhasznált bisz-tetrahidropiranil-étert a következőképpen állíthatjuk elő: 70 mg 20-etil-9a-hidroxi-lla,15-bisz-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-5-cisz-13 -transz-prosztadiénkarbonsavnak 0,15 ml 2 : 1 arányú piridin-ecetsavanhidrid-eleggyel képezett oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az illékony anyagot ledesztilláljuk. A maradékhoz 10 ml ciklohexánt adunk, majd ledesztilláljuk. Ezt a műveletet háromszor megismételjük. Sárga olaj alakjában az ecetsav és a 20-etil-9a-acetoxi-l la, 15-bisz-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav vegyes anhidridjét kapjuk, y max(CHCl3 )= = 1720, 1810 cm"1 . 4. példa 147 mg 20-vinil-9a-hidroxi-lloc,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsavnak 3,2 ml tetrahidrofurán és 8,63 ml 1 : 1 arányú ecetsav-víz elegy keverékével képezett oldatát argon-atmoszférában 2 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióterméket az 1. példában leírt módon izoláljuk és az 1. példa szerinti vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel izoláljuk azzal a változtatással, hogy előhívó oldószerként 3 % ecetsavat tartalmazó ecetsav-etilacetát elegyet alkalmazunk. A kapott termék a 20-vinil-9«,lla,15-trihidroxi-5-cisz-13--transz-prosztadiénkarbonsav C—15 izomerjeinek keverékéből áll. A terméket további tisztítás céljából metanolban oldjuk, az oldatot szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A C—15 epimerek Rf értéke 0,3, ill. 0,4. Az epimer-keverék NMR spektruma (deutero-acetonban) az alábbi jellemző sávokat mutatja (ő értékek). 4,8—6,0, olefines protonok; 3,7—4,2, az oxigén melletti szénatomonlevő protonok; 1,8—2,5, széles multiplett ; 1,0—1,8, széles multiplen; Kitermelés: P. izomer 24%, KP izomer 17%. A kiindulási anyagként felhasznált bisz-tetrahidropiranil-étert a következőképpen állíthatjuk elő: 6,48 g metil-7-oktinoátnak 55 ml metanollal képezett, 0,12 ml kinolint tartalmazó oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 130 mg 5%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 75 ml éter és 25 ml 2 n sósav között megoszlatjuk. Az éteres réteget elválasztjuk, 20 ml vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszajnaradó olaj metil-7-oktenoátból áll és kb. 15% metil-7--oktanoátot tartalmaz. Desztilláció útján 60—63 °C-on (2 Hgmm) a nyerstermékkel azonos összetételű frakciót kapunk. Az észter-keveréket (4,86 g) 200 ml metanolban oldjuk és 20 g higany(II)acetát hozzáadása után 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanolt ledesztilláljuk és a maradékot 100 ml benzollal keverjük. A szuszpenziót leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos komplex állás közben kristályosodik. A terméket a komplexbe át nem ment észter eltávolítása céljából 40 ml éterrel kezeljük, majd a szilárd komplexet leszűrjük és 45 percen át 25 ml víz és 5 ml sósav elegyével keverjük. Az elegyet 2 X 50 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres rétegeket 10 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után olaj alakjában metil-7-oktenoátot kapunk, mely NMR spektrum és gáz-folyadék, valamint vékonyréteg-kromatográfia alapján tisztának bizonyult. A 2. példában ismertetett reakció-sorozatot azzal a változtatással végezzük el, hogy etil-n-nonanoát helyett 5 metil-7-oktenoátot és a megfelelő 5a-acetoxi-vegyület helyett 5a-(p-fenil-benzoiloxi)-4/Sformil-2,3,3a/?,6a/3-tetrahidro-2-oxo-ciklopenteno[b]furánt alkalmazunk. Az alábbi közbenső termékeket kapjuk: dimetil-2-oxo-non-8-enil-foszfonát, Rf = 0,5 (5%-me-10 tanolt tartalmazó metanol-metilénklorid elegyben); 2,3,3a/S,6a/3-tetrahidro-2-oxo-4/S-(3-oxo-deka-l,9-di-enil)-5«-(p-fenil-benzoiloxi)-ciklopenteno[b]furán, Rf = 0,7 (15% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilénklorid elegyben); 15 2,3,3a/3,6a/?-tetrahidro-4/5-(3-hidroxi-deka-l,9-dienil)-2-oxo-5a-(p-fenil-benzoiloxi)-ciklopenteno[b]furán, Rf = kb. 0,3 (15% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilénklorid elegyben). 502 mg fenti enol-keveréket 10 ml metanolban 113 mg 20 vízmentes káliumkarbonát jelenlétében 105 percen át keverünk. 1,53 ml 1 n sósav hozzáadása után 180 ml etilacetátot csurgatunk be. A szerves réteget elválasztjuk, előbb 15 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 15 ml 1 : 1 arányú só-oldat/víz eleggyel mossuk, 25 szárítjuk és az oldószereket ledesztilláljuk. A maradékot 40 g Florisilen kromatografáljuk. Az eluálást előbb a melléktermékek eltávolítása céljából 1 : 3 arányú etilacetát-petroléter (f. p. 40—60 °C) eleggyel, majd 1 : 1 arányú éter-metanol eleggyel végezzük el. A kapott 30 2,3,3a/3,6a/3-tetrahidro-5a-hidroxi-4/?-(3-hidroxi-deka-l,9-dienil)-2-oxo-ciklopenteno[b]furán Rf értéke kb. 0,3 (etilacetátban). 2,3,3a/?,6a/3-tetrahidro-2-oxo-5a-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4/?-[3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-deka-1,9-dienil]-35 -ciklopenteno[b]furán epimerjeinek keveréke, Rf = 0,8 (etilacetátban). 2,3,3a/3,6a/3-tetrahidro-2-hidroxi-5a-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4/3-[3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-deka-l,9-dienil]-ciklopenteno[b]furán epimerjeinek keveréke, Rf = 40 =0,8 (50% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilénklorid elegyben). A terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk; az eluálást 12% acetont tartalmazó aceton-ciklohexán eleggyel végezzük el. 45 20-vinil-9a-hidroxi-l la,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav. A terméket szilikagél-oszlopon végrehajtott kromatografálással tisztítjuk, az eluálást 2 % metanolt tartalmazó metanol-benzol eleggyel végezzük el. Rf = 0,4 (5 % metanolt tartal-50 mázó metanol-metilénklorid elegyben). 5. példa 150 mg 20-etil-9a,lla,15S-trihidroxi-5-cisz-13-transz-55 -prosztadiénkarbonsavnak 2 ml metanollal képezett oldatához 0 °C-on fölös mennyiségű éteres diazometánoldatot adunk. Az oldószert 10 perc múlva ledesztilláljuk. Átlátszó olaj alakjában metil-20-etil-9a,lla,15S-trihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadienoátot kapunk, 60 Rf = 0,3 (etilacetátban). Az NMR spektrum a következőjellemző sávokat mutatja (b értékek): 5,2—5,6, széles multiple«, 4 olefines proton; 3,7,szingulett, 3H— COOCH3 0,88, triplett, 3H, metil-csoport. 65 Kitermelés: 98%. 6
