163414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-alkil- és 20- alkil-12,14-dihidro-prosztaglandin E2 és F2 alfa-származékok előállítására
13 163414 14 6. példa 100 mg 2-dimetilaminoetil-20-etil-9a,lla,15-trisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadienoátnak 3 ml 2 : 1 arányú ecetsav-víz eleggyel képezett oldatát 50 °C-on 4 órán át keverjük. Az oldószereket lédesztilláljuk és a maradékot 2 ml éterrel és 5 ml vizes n oxálsav-oldattal kirázzuk. A vizes oldatot elválasztjuk, a pH-t 10%-os nátriumkarbonát-oldattal 10-re állítjuk be és az oldatot 3 X 10 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített konyhasó oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószerek ledesztillálása után átlátszó olaj alakjában 2-dimetilaminoetil-20-etil-9a, -1 la, 15-trihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadienoátot kapunk. Rf = 0,2 (1 : 1 arányú metanol-etilacetát elegyben). Az NMR spektrum az alábbi jellemző sávokat mutatja: (d értékek): 5,2—5,5, széles multiplett, 4 defines proton; 3,7—4,15, széles multiplett, 3H, H—C—O—+— C02 CH 2 — 2,2, szingulett, 6H 0,86 triplett, 3H, metil. Kitermelés: 50%. A kiindulási anyagként felhasznált trisz-tetrahidropiranil-étert a következőképpen állíthatjuk elő: 500 mg 20-etil-9a-hidroxi-lla,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav (legalább 80—90% 15S-izomert tartalmaz) 4 ml metilénkloriddal készített oldatához nitrogén-atmoszférában egymásután 1,25 ml újradesztillált 2,3-dihidropiránt és 0,1 ml 1%-os tetrahidrofurános vízmentes p-toluolszulfonsav-oldatot adunk. 10 perc múlva 2 csepp piridint, majd 50 ml etilacetátot adunk hozzá. Az oldatot egymásután telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített só-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után átlátszó olaj alakjában tetrahidropirán-2-il-20-etil-9a, 1 la, 15-trisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-l 3-transz-prosztadienoátot kapunk. Rf = =0,7 (etilacetát). 500 mg fenti tetrahidropiranilészternek 5 ml tetrahidrofurán és 5 ml metanol elegyével képezett oldatához 3,0 ml 1 mólos nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot 20 ml vízben oldjuk és 2 X 5 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat elöntjük. A vizes oldatot 2 n vizes oxálsavval pH 3—4 értékre savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített só-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után átlátszó olaj alakjában 20-etil-9a,-1 la, 15-trisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-l 3-transz-prosztadiénkarbonsavat kapunk, Rf = 0,4 (etilacetát). 120 mg fenti trisz-(tetrahidropiranil-éter) 2 ml metanollal képezett oldatához 0 °C-on fölös mennyiségű éteres diazometán-oldatot adunk. Az oldószereket 10 perc múlva eltávolítjuk. Átlátszó olaj alakjában a metilésztert kapjuk, Rf = 0,5 (etilacetát). 120 mg fenti metilészternek 10 ml ciklohexánnal képezett oldatához egymásután 50 mg 2-dimetilaminoetanolt és 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót (5 mg) adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 10 ml éterrel hígítjuk és 5 ml 1 : 1 arányú só-oldat/víz eleggyel mossuk. A szerves réteget elválasztjuk és az oldószereket ledesztilláljuk. Átlátszó olaj alakjában 2-dimetil-aminoetil-20-etil-9a,lla,15-trisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-cisz-5 -13-transz-prosztadienoátot kapunk, Rf = 0,1 (etilacetátban). 7. példa 10 100 mg 20-etil-9a,lla,15-trisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidnak 3 ml 2:1 arányú ecetsav-víz eleggyel képezett oldatát 50 °C-on 4 órán át keverjük. Az oldószerek ledesztillálása után a maradék nyers 20-etil-9a,lla,15-trihidroxi-5-cisz-r3-15 -transz-prosztadiénamidból áll. A tiszta terméket a fenti anyagnak szílikagél-lemezeken (Merck vég Darmstadt által forgalomba hozott készítmény) végrehaj tott vékonyréteg-kromatografálásával tisztítjuk. Előhívó oldószerként 1 :4 arányú meta-20 nol-etilacetát elegyet alkalmazunk. A tiszta termék Rf = értéke 0,4. Az NMR spektrum az alábbi jellemző sávokat mutatja (d értékek). 5,2—5,3, széles multiplett, 4 olefines proton; 25 3,2—4,1, széles multiplett, 3H, H-~C—OH + 5 lecserélhető proton; 0,87, triplett, 3H, metil-csoport. Kitermelés: 57%. 30 A kiindulási anyagként felhasznált trisz-tetrahidropiranil-étert a következőképpen állíthatjuk elő: 126 mg 20-etil-9a,lla,15-trisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsavnak 4 ml vízmentes éterrel képezett oldatához nitrogén-atmosz-35 férában egymásután 20 mg N-metil-morfolint, majd 27 mg klórhangyasavizobutilésztert adunk — 10 °G-on. 15 perc eltetlével 1 ml telített tetrahidrofurános ammónioldatot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. 25 ml etilacetát hozzáadása után az 40 oldatot egymásután telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után átlátszó olaj alakjában 20-etil-9a, 1 la, 15-trisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13--transz-prosztadiénamidot kapunk, Rf = 0,1 (1 :1 ará-45 nyú etilacetát-benzol elegyben). 8. példa 120 mg 20,20-dimetil-9a-hidroxi-lla,15-bisz-(tetra-50 hidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbönsavnak 8 ml 2 :1 arányú ecetsav-víz eleggyel képezett oldatát argon-atmoszférában 4 órán át 50 °C-on keverjük. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 4 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-55 oldatban oldjuk. Az oldatot 3X4 éterrel extraháljuk és az extraktumokat elöntjük. A vizes oldatot telített oxálsav-oldattal pH = 3—4 értékre savanyítjuk, majd a megsavanyított 4X5 ml 1:1 arányú etilacetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumokat szárítjuk 60 és az oldószert lédesztilláljuk. A visszamaradó olaj a 20,20-dimetil-9a, 1 la, 15-trihidroxi-5-cisz-13--transz-prosztadiénkarbonsav két C—15 epimerjének keverékéből áll. A két C—15 epimert a Merck cég (Darmstadt) által 65 forgalomba hozott szilikagél lemezeken végrehajtott 7
