163414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-alkil- és 20- alkil-12,14-dihidro-prosztaglandin E2 és F2 alfa-származékok előállítására
5 163414 6 Ily módon egy, a 9-helyen észterezett II általános képletű vegyes anhidridet kapunk. Az R1 helyén dialkilamino-csoporttal helyettesített alkoxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű karbonsavat dihidropiránnal reagáltatunk, a kapott tetrahidropiraniléter/észtert szelektíven a megfelelő tetrahidropiraniléter-karbonsavvá hidrolizáljuk, a karboxil-csoportot diazometánnal észterezzük, majd a metilésztert dialkilamino-csoporttal helyettesített alkanollal átészterezzük. Azokat a (II) általános képletű kiindulási anyagokat, melyekben R2 és R 3 együtt oxo-csoportot képeznek, oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, R2 helyén hidroxil-csoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási anyagokat Jones-reagenssel (acetonos krómsav) oxidáljuk. A fenti reakció-egyenleteket az A reakció-sémán tüntetjük fel. A képletekben Ac jelentése az előzőkben definiált acil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek optikai antipódjait a megfelelő racemátok rezolválásával vagy oly módon állíthatjuk elő, hogy a fent ismertetett reakció-sorozatoknál optikailag aktív intermediereket alkalmazunk [pl. optikailag aktív (V) általános képletű aldehideket, ahol Ac jelentése acetil- vagy p-fenil-benzoil-csoport]. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek farmakológiai tulajdonságainak mértéke — mint már közültük — eltér a természetben előforduló prosztaglandin—F2ct -tól és —E 2 -től. így pl. a 20-etil-9a, 1 la, 15-trihidroxi-5-cisz-l 3-transz-prosztadiénkarbonsav hörcsögön végrehajtott luteolitikus teszten (orális adagolás mellett) kb. 20-szor aktívabb mint a prosztaglandin—F2ot ; ugyanakkor simaizomstimuláló hatása a prosztaglandin—F2c( -énak kb. egyharmada. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek — mint már említettük — pl. a szülés megindításánál alkalmazhatók a természetben előforduló prosztaglandin—E( -el és —E 2 -el azonos módon. Ennek során 0,1—10/xg/ml, előnyösen 1—SjUg/ml hatóanyagtartalmú steril, vizes oldatot a szülés megkezdéséig intravénás infúzióval adagolunk be. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható humán- és állatgyógyászati készítmények valamely (I) általános képletű prosztánkarbonsav-származékot és gyógyászati szempontból alkalmas hígító- vagy hordozóanyagot tartalmaznak. A készítményeket orális adagolásra (pl. tabletták vagy kapszulák), belélegeztetésre (pl. aeroszol vagy beporlasztásra alkalmas oldat), parenterális adagolásra (pl. steril vizes vagy olajos injiciálható oldat vagy szuszpenzió) vagy anális vagy vaginalis adagolásra (pl. kúp) alkalmas formában készíthetjük ki. Amennyiben a készítményeket a gyermekszülés megindítására alkalmazzuk, előnyös kikészítési forma a steril, vizes injiciálható oldat. A gyógyászati készítményeket szokásos módszerekkel, a gyakorlatban használatos excipiensek felhasználásával állíthatjuk elő. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő Rf értékek a Merck cég (Darmstadt) által forgalomba hozott szilikagélen végrehajtott vékonyréteg-kromatográfiás meghatározásokra vonatkoznak, melynek során — feltéve hogy mást nem közlünk — a foltokat fluoreszcencia útján vagy a lemezek kénsavas cérium-ammóniumnitrát-oldattal való permetezésével mutatjuk ki. A polárosabb C—15 epimereket a továbbiakban S-konfigurációjúnak jelöljük a 5 prosztaglandin—Flc( -val való analógia alapján. 1. példa 140 mg 20-etil-9oc-hidroxi-lloc,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav és 2 10 ml 2 : 1 arányú ecetsav-víz elegy oldatát 50 °C-on 4 órán át keverjük. Az oldószereket ledesztilláljuk, a maradékot 2 ml híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk. Az oldatot 3X2 ml etilacetáttal extraháljuk és az extraktumokat elöntjük. A vizes oldatot 2 n vizes 15 oxálsavval pH 3—4 értékre savanyítjuk és a savas oldatot 4 X 5 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat 1 : 1 arányú telített só-oldat/víz eleggyel mossuk, majd szárítjuk és az etilacetátot ledesztilláljuk. A maradék a 20-etil-9ac,lla,15-trihidroxi-5-cisz-13-20 -transz-prosztadiénkarbonsav C—15 epimerjeinek keverékéből áll. A két C—15 epimert a Merck (Darmstadt) cég által forgalomba hozott szilikagél-lemezeken végrehajtott vékonyréteg-kromatográfiával választjuk szét. Előhívó oldószerként 20 : 10 : 1 arányú benzol-dioxán-25 -ecetsav elegyet alkalmazunk. Az epimerek Rf értéke 0,3j ill. 0,4. (A példában közölt Rf értékek a Merck cég (Darmstadt) által forgalombahozott szilikagél-lemezeken végrehajtott vékonyréteg-kromatografálásra vonatkoznak ; a foltok kimutatását fluoreszcencia útján vagy a 30 lemezeknek kénsavas cérium-ammónium-nitrát oldattal való permetezésével végezzük el). Az egyes izomerek NMR spektruma (deutero-acetonban) az utóbbi jellemző sávokat mutatja (ő értékek). 5,1—5,7, széles multiplett, 4 olefines és 4 lecserélhető proton 3,5—4,2, széles 35 | multiplettek, 3H, H— O—C— 0,9, triplett, 3H, metil-csoport. Az epimerek keverékét preparatív vékonyréteg-40 kromatográfiás úton választjuk szét. A polárosabb (P) izomert összegyűjtjük és etilacetátból kristályosítjuk. A kapott 20-etil-9a,lla,15S-trihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav 95—98 °C-on olvad. Kitermelés : P. izomer 28 %, KP izomer 30%. 45 A továbbiakban: „P izomer": polárosabb izomer; „KP izomer": kevésbé poláros izomer. A kiindulási anyagként felhasznált bisz-tetrahidropiranil-étert a következőképpen állíthatjuk elő: 150 ml 1 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot 18,6 g 50 dimetil-metilfoszfonát vízmentes tetrahidropiránnal képezett oldatához adunk — 78 °C-on nitrogén-atmoszférában. 10 perc elteltével 12,9 g etil-oktanoát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá és az elegyet 4 órán át —78 °C-on keverjük. 55 A reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml éter és 20 ml víz elegyével rázatjuk és a szerves fázist elválasztás után só-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk, az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot 60 desztilláló berendezésben 215 °C-os kemence-hőmérsékleten 0,1 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk. A kapott termék a dimetil-2-oxo-nonil-foszfonát. 5,98 g dimetil-2-oxo-nonil-foszfonát és 100 ml 1,2-dimetoxi-etán oldatát —78 °C-on 23 ml 1 mólos 65 hexános n-butil-lítium oldattal kezeljük és az elegyet ?
