163414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-alkil- és 20- alkil-12,14-dihidro-prosztaglandin E2 és F2 alfa-származékok előállítására
7 163414 8 15 percen át keverjük. Az elegyhez 1,95 g 5a-acetoxi-4/3-formil-2,3,3a/S,6a/9-tetrahidro-2-oxo-ciklopenteno[b]furánnak 10 ml dimetilszulfoxid és 100 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyével képezett oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 1 óra múlva jégecettel semlegesítjük és az oldószereket vákuumban 35 °C alatti hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetát-hexán elegyeket alkalmazunk. Átlátszó olaj alakjában 5a-acetoxi-2,3,3a/S,6a/í?-tetrahidro-2-oxo-4/?-(3-oxo-dec-1 -enil)-ciklopenteno[b]furánt kapunk. Rf = 0,5 (1 : 3 arányú etilacetát-benzol elegyben). 1,03 g fenti telítetlen keton 20 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatához 0 °C-on 3,0 ml 0,5 mólos 1,2--dimetoxi-etános cinkbórhidrid oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a habzás megszűnéséig telített nátriumhidrogéntartarátoldatot adunk hozzá. 200 ml etilacetát hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk, 1 : 1 arányú telített sóoldat/víz eleggyel mossuk és szárítjuk. Az oldószereket ledesztilláljuk. 5oc-acetoxi-2,3,3a/S,6a/S-tetrahidro-4/3-(3--hidroxi-dec-1 -enil)-2-oxo-ciklopenteno[b]furán epimerjeinek keverékét kapjuk. (Rf = 0,3; 1 : 1 arányú etilacetát—benzol elegyben). A fenti telítetlen alkoholok epimerjeinek keverékét (450 mg) 15 percen át 5 ml metanolban 168 mg finoman porított vízmentes káliumkarbonáttal erőteljesen keverjük. Ezután előbb 2,5 ml 1 n sósavat, majd 50 ml etilacetátot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, egymás után telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített só-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után átlátszó olaj alakjában a 2,3, 3a,#,6a/3-tetrahidro-5a-hidroxi-4/?-(3-hidroxi-dec-l-enil)-2-oxo-ciklopenteno[b]furán epimerjeinek keverékét kapjuk (Rf = 0,1 2; 1:1 arányú etilacetát-benzol elegyben). 400 mg fenti epimer diol-keverék 3 ml metilénkloriddal készített oldatához nitrogén-atmoszférában egymás Után 1,2 ml újra-desztillált 2,3-dihidropiránt és 0,1 ml 1%-os tetrahidrofurános vízmentes p-toluolszulfonsavoldatot adunk. 10 perc múlva 3 csepp piridint, majd 50 ml etilacetátot adunk hozzá. Az oldatot egymás után telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és só-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószerek ledesztillálása után átlátszó olaj alakjában a 2,3,3a/3,6a/S-tetrahidro-2-oxo-5a-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4/?-[3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-dec-1 -enil]-ciklopenteno[b]furán epimerjeinek keverékét kapjuk. (Rf = 0,7, 1 : 1 arányú etilacetát—• benzol elegyben.) 550 mg fenti epimer bisz-tetrahidropiraniléter-keverék 10 ml vízmentes toluollal készített oldatához nitrogénatmoszférában — 78 °C-on 2 ml 2,2 mól/ml koncentrációjú toluolos di-izobutilalumíniumhidrid-oldatot adunk, A reakciót 15 perc elteltével 3 ml metanol becsepegtetése útján megállítjuk, majd további 15 perc múlva szobahőmérsékleten 25 ml 1 : 1 arányú telített só-oldat/víz elegyet adunk hozzá és az elegyet 3 X 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat telített só-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószereket ledesztilláljuk. A kapott maradék a 2,3,3a/S,6a/S-tetrahidro-5a-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4/?-[3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-dec-l-transz-enil]-2-hidroxi-ciklopenteno[b]furán epimerjeinek keverékéből áll (Rf = 0,4; 1:1 arányú etilacetát-benzol elegyben). 1,67 g finoman porított (4-karboxibutil)-trifenil-foszfónium-bromidot 100 °C-on vákuumban 1 órán át melegítünk. A vákuum alá helyezett reakcióedényt vízmentes nitrogénnel megtöltjük, a szilárd anyagot 3 ml dimetil-5 szulfoxidban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 3,52 ml 2 mólos dimetilszulfoxidos metánszulfinilmetil-nátrium-oldatot, majd az előzőkben kapott ciklopenteno[b]furán-bisz-tetrahidropiraniléter epimer-keverék 520 mg-jának 10 ml dimetilszulfoxiddal 10 képezett oldatát adjuk. A kapott oldatot 36 órán át keverjük és az oldószert vákuumban 40 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten eltávolítjuk. A maradékot 10 ml víz és 10 ml etilacetát keverékével kirázzuk, a vizes fázist elválasztjuk, 2 X 10 ml etilacetáttal extraháljuk 15 és az extraktumot elöntjük. A vizes oldatot 2 n vizes oxálsavval pH 3—4 értékre savanyítjuk, majd 5 X 10 ml 1:1 tf-arányú éter-petroléter (f. p. 40—60 °C) eleggyel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített só-oldattal mossuk és szárít-20 juk. Az oldószer eltávolítása után átlátszó olaj alakjában 20-etil-9a-hidroxi-lla,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsavat kapunk (Rf = =0,5, etilacetátban). 25 2. példa 280 mg 20-propil-9a-hidroxi-ll«,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsavnak 4 ml 2 : 1 arányú ecetsav—víz eleggyel képezett oldatát 30 50 °C-on 4 órán át keverjük. Az oldószereket ledesztilláljuk, a maradékot 2 ml híg, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, az oldatot 3 X 2 ml etilacetáttal extraháljuk és az extraktumokat elöntjük. A vizes oldatot 2 n vizes oxálsav-oldattal pH = 3—4 35 értékre savanyítjuk és a megsavanyított oldatot 4 X 5 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat 1 : 1 arányú telített konyhasó-oldat/víz eleggyel mossuk, majd szárítjuk. Az etilacetát eltávolítása után kapott maradék a 20-propil-9a, 1 la, 15-trihidroxi-5-cisz-13-40 -transz-prosztadiénkarbonsav C—15 epimerjeinek keverékéből áll. A két C—15 epimert a Merck cég (Darmstadt) által forgalomba hozott szilikagél-lemezeken végrehajtott vékonyréteg-kromatográfiás úton választjuk szét; előhívó oldószerként 20 : 10 : 1 arányú benzol-45 -dioxán-ecetsav elegyet alkalmazunk. Az epimerek Rf értéke 0,3, ill. 0,4. (A példában megadott Rf értékek a Merck cég (Darmstadt) által forgalomba hozott szilikagél-lemezeken végrehajtott vékonyréteg-kromatográfiás meghatározásra vonatkoznak; a foltokat fluoreszcen-50 cia útján vagy a lemezeknek kénsavas cérium-ammonium-nitrát oldattal történő permetezésével mutattuk ki). Az egyes izomerek NMR spektruma (deutero-acetonban) az alábbi jellemző sávokat mutatja (ö értékek): 5,1—5,7, széles multiplett, 4 olefines és 4 lecserélhető 55 proton; • ' I 3,5—4,2, széles multiplettek, 3H, H— C—OH 0,9, triplett, 3H, metil-csoport. Kitermelés: P. izomer 60 33%; KP izomer 30%. A kiindulási anyagként felhasznált bisz-tetrahidropiranil-étert a következőképpen állíthatjuk elő: 150 ml 1 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot —78 65 °C-on 18,6 g dimetil-metilfoszfonát vízmentes tetrahid-4
