163393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5(6)-acil-benzimidazoil- alkil- karbamátok előállítására

3 163393 4 tiokarbamid dimetilszulfátos S-metilezésével előállított S-metil-izotiokarbamid és (IV) általános képletű klórhangyasavalkilészterek bázis jelenlétében végzett reakciójával előállított S-metil-izotiokarbamid-N-karbonsav-alkil-észtereket (II) általános képletű helyettesített ortofeniléndiaminnal reagáltatva jutnak a célvegyületekhez. Ez az eljárás az irodalomban egyéb benzimidazol-származékok előállítására jól ismert (U.S. 3.010.968 sz. szabadalmi leírás). A módszer jelentős hátránya az igen mérgező metil-merkaptán, mint melléktermék képződése. Ugyancsak ismert egyéb benzimidazol-származékok előállítására az az eljárás, amely vízmentes ciánamid és klórhangyasav-észterek piridinben végrehajtott reakciója, majd a termék karbalkoxi-ciánamidok elkülönítése nélkül ortofeniléndiaminnal való reagáltatása útján jut a megfelelő benzimidazolil-2-karbaminsavészterhez. (1.123.317 sz. brit szabadalmi leírás). Ez a módszer azonban igen alacsony (10—15 %-os) termelést eredményez. Ismeretes, hogy a benzimidazol-származékok egyik alapvető szintézismódja ortofeniléndiaminok és karbonsav-származékok reakciója. (R. C. Elderfield: Heterocyclic compounds, New York 1957. Vol. 5. 279 p). E szempontból az S-metil-izotiokarbamid-N-karbonsav-alkilészterek N-karbalkoxi-karbaminsav-imidotioéterként, a karbalkoxi-ciánamidok pedig N-karbalkoxi-karbaminsav-nitrilként tekinthetők. A találmányunk szerinti eljárás ezt az általános reakciót igen előnyös formában valósítja meg. Eljárásunk lényege az, hogy az (I) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű karbalkoxi-ciánamidok és (II) általános képletű helyettesített o-feniléndiamin származékok vizes közegben végrehajtott reakciójával állítjuk elő. A reakciót savas közegben, 2—6 pH-n, előnyösen 3,0 és 4,5 közötti pH-n hajtjuk végre, 30—120 °C, előnyösen 70—100 °C közötti hőmérsékleten. Előnyös a karbalkoxi-ciánamid 5—50 mól %-os feleslegének alkalmazása. A reakció végrehajtása során az elegy pH-ja a semleges felé tolódik el, ami az ammóniavesztéssel járó gyűrűzárási reakció következménye. Ezért szükség van reakció közben alkalmas sav utánadagolására a kedvező pH tartása céljából. Erre a célra szerves vagy szervetlen savakat, pl. hangyasavat, ecetsavat, sósavat, kénsavat, foszforsavat, és hasonló savakat alkalmazhatunk. A fentiek szerint végrehajtott reakció 80—85 %-os termeléssel szolgáltatja az (I) általános képletű vegyületeket. A felhasznált karbalkoxi-ciánamidokat az (V) általános képletű alkáli- vagy alkáliföldfém-hidrogénciánamid — ahol M n-vegyértékű (n = 1 vagy 2) alkálivagy alkáliföldfém iont jelent — és a (IV) általános képletű klórhangyasav-alkilészterek vizes közegű reakciójával állíthatjuk elő, irodalmi források szerint [J. Org. Chem. 17 185 (1952)]. Acilezőszerként a (IV) általános képletű vegyületeken kívül dialkilkarbonátokat, vagy orto-hangyasav-alkilésztereket is alkalmazhatunk. [Ann. Chim. (Rome) 54 (11) 1060 (1964)]. Az (V) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű alkáli- vagy alkáli-földfém-ciánamidok részleges vizes hidrolízise, vagy (VII) általános képletű ciánamidnak ekvivalens bázissal — előnyösen alkáli vagy alkáliföldfémhidroxidok vizes oldatával — való reakciója útján állíthatjuk elő. A (VI) általános képletben M és n jelentése a fent megadott. A folyamatot (-10) °C és (+ 50) °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20—35 °C közt hajtjuk végre oly módon, hogy a fentiek szerint előállított (V) általános képletű vegyületek vizes oldatába beadagoljuk a megfelelő (IV) általános képletű klórhangyasav-alkil-5 észtert, 0—50%, előnyösen 5—30% feleslegben alkalmazva. Eljárhatunk úgy is, hogy ciánamid vizes oldatához egyidejűleg adagoljuk a klórhangyasav-észtert és valamely bázis ekvivalens mennyiségű vizes oldatát. A reakcióelegy pH-ját 6,5—9 értéken tartjuk. A reakció-10 elegy (III) általános képletű alkáli- vagy alkáliföldfém sóját tartalmazza. Ebből a (III) általános képletű vegyületet ásványi savval történő felszabadítás, majd alkalmas szerves oldószerrel való extrahálás és az oldószer lepárlása útján kapjuk. Ásványi savként pl. sósavat, salét-15 romsavat, kénsavat, szerves oldószerként aromás szénhidrogéneket, pl. benzolt, toluolt és hasonlókat, étereket, pl. dietilétert, di-izopropilétert és hasonlókat, valamint halogénezett alifás vegyületeket, pl. kloroformot, diklórmetánt, diklóretánt, széntetrakloridot és 20 hasonlókat alkalmazhatunk. A (III) általános képletű vegyületek elkülönítése a gyűrűzárás végrehajtása céljából nem feltétlenül szükséges. Igen előnyösen eljárhatunk úgy is, hogy a (III) általános képletű karbalkoxi-ciánamid alkáli- vagy al-25 káliföldfém sók fentiek szerint készített vizes oldatához adjuk a (II) általános képletű o-feniléndiamint, majd a pH beállítása után a gyűrűzárási reakciót a korábban leírt módon folytatjuk le. A pH beállítását szerves vagy szervetlen savak, pl. hangyasav, ecetsav, sósav, 30 salétromsav és hasonló savak adagolásával végezhetjük. Eljárhatunk úgy is, hogy a (II) általános képletű vegyületek monobázisos sóját használjuk fel a reakcióhoz. Ez esetben további sav-adagolás csak a reakció végrehajtása során szükséges. Ily módon technológiailag egy 35 lépésben 80—85 %-os termeléssel állíthatók elő a kívánt 5(6)-acil-2-benzimidazolil-karbaminsav-észterek. Eljárásunk előnyei a 160.127 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel szemben az alábbiakban foglalhatók össze. 40 Eljárásunk kiküszöböli a mérgező és költséges dimetilszulfát felhasználását, valamint a rendkívül kellemetlen és mérgező metilmerkaptán, mint melléktermék képződését. Elkerülhetővé válik továbbá a tiokarbamidból 45 kiinduló szintézisút azon hátránya is, amely az S-metil-izotiokarbamid-N-karbonsav-észterek további acileződésének lehetőségéből adódik. E nem kívánatos mellékreakció, mely N,N'-tiokarbonil-biszkarbaminsav-észterek képződéséhez vezet, részint nagyobb klórhangya-50 sav-észter-felesleg alkalmazását teszi szükségessé, másrészt ennek hiányában a gyűrűzárási reakció termelésének csökkenését okozza. Eljárásunk esetében ez a hibaforrás nem lép fel, mivel a karbalkoxi-ciánamidok további acilezése az alkalmazott reakciókörülmények közt 55 nem játszódik le. [J. für prakt. Chemie (2) 16 126] E körülménynek tulajdonítható, hogy míg a találmányunk szerinti eljárással a kívánt (I) általános képletű célvegyületek 80—85%-os termeléssel állíthatók elő, a 160.127 sz. magyar szabadalmi leírás által leírt mód-60 szerrel csak 65—75 %-os termelési értékeket értünk el. (Az említett szabadalmi bejelentés termelési értékeket nem közöl.) Eljárásunk további előnye, hogy olcsó, technikai minőségű alapanyagokból kiindulva, kis számú és egyszerű kémiai lépésből álló, könnyen folyama-65 tossá tehető technológiai utat biztosít az értékes anthel-2