163392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminok előállítására

7 163392 8 fonsavak, mint a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav, vagy piroszőlősav, fenilecetsav, benzoesav, p-aminobenzoesav, antranilsav, p-hidroxibenzolsav, szalicilsav, vagy p-aminoszalicilsav, továbbá embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogénbenzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav vagy szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin vagy arginin. Az új vegyületek felsorolt és más sói, pl. pikrátjai felhasználhatók a szabad bázisok tisztítására is. A szabad bázisokat ebből a célból sóvá alakítjuk át, a sókat leválasztjuk, és a sóból ismét a bázist felszabadítjuk. Az új vegyületek szabad alakjai és sói között fennálló szoros kémiai rokonság folytán mind az előzőekben, mind a következőkben, a szabad vegyületeken értelem-és célszerűen adott esetben mindig a megfelelő sókat is értjük. A kiinduló anyagoktól és az alkalmazott reakciókörülményektől függően az új vegyületek recemátok vagy optikai antipódok alakjában állíthatók elő. Az előállított recemátok ismert módszerekkel, pl. egy optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítással mikroorganizmusok segítségével vagy a racém vegyületekkel sót képző optikailag aktív savakkal történő reakcióval és a kapott sók elkülönítésével, pl. oldhatóságuk alapján a diasztereomérekké alakíthatók át. Ezekből az antipódok megfelelő reagensek behatása alatt felszabadíthatók és egymástól elválaszthatók. Különösen jól bevált optikailag aktív savak, pl. a borkősav D- és L-alakja, a di-o-tolúilborkősav, az almasav, mandulasav, kámforszulfonsav vagy kínasav. Célszerűen a két antipód közül a hatásosabbat izoláljuk. A találmány szerinti reakció lefolytatása során előnyösen olyan kiinduló anyagokat használunk, amelyekből a bevezetőben ismertetett célszerű végtermékek állíthatók elő. A kiindulóanyagok ismert vegyületek, vagy ha új vegyületek, akkor ismert módon állíthatók elő. Az új kiinduló vegyületek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az új vegyületeket pl. gyógyászati készítmények alakjában használjuk. E készítmények az új vegyületeket szabad alakban vagy adott esetben sóik, főként gyógyászatilag használható sóik alakjában tartalmazzák, pl. enterális vagy parenterális beadásra alkalmas, gyógyászatilag elfogadott szerves vagy szervetlen szilárd vagy folyékony vivőanyagokkal elkeverve. Gyógyászati vivőanyagként elsősorban az új vegyületekkel szemben iners anyagok jönnek számításba, mint pl. a víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikolok, vazelinok vagy más ismert gyógyászati hordozó anyag. A gyógyászati készítményeket pl. tabletta, drazsé, kapszula, kúp vagy folyékony oldat (pl. elixír vagy szirup), szuszpenzió vagy emulzió formájában készítjük el. A készítményeket adott esetben sterilezzük és/vagy azokhoz segédanyagokat, mint konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítő vagy emulgáló-szereket, oldásközvetítőket vagy az ozmózis nyomás változtatására alkalmas sókat, továbbá pufferokat adagolunk. A gyógyászati készítmények más gyógyászati szempontból hasznos anyagot is tartalmazhatnak. Előállításukat ismert módszerekkel végezzük. Az új vegyületek adagolása az alkalmazott vegyület jellegétől és a beteg egyéni szükségleteitől függ. Szokásos esetbén a perorális adag napi 25—500 mg, főként 75 és 300 mg 5 között van. A napi dózis több részletre felosztható és így a dózist két vagy három részletben elosztva adagoljuk. Az új vegyületek felhasználhatók az állatgyógyászatban is, pl. a megadott adagolási formákban vagy ta-10 karmány anyagokhoz hozzáadva, illetve takarmányok adalékanyagaként. Emellett pl. a szokásos hígító- és töltőanyagokat, illetve takarmány-alapanyagokat használjuk. A találmány szerinti eljárást részletesebben az alábbi 15 kiviteli példákban ismertetjük, ahol a hőmérsékleti adatok Celsius fokban értendők. 1. példa 20 2 g 2-nitro-9-(metilaminometil)-9,10-dihidro-9,10-etano-antracént 50 ml metanolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 2 g nátriumbórhidridet adunk és 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez keverés után 200 ml vizet csepegtetünk. Ily 25 módon a VI képletű 2-nitro-9-(metilaminometil)-9,10--dihidro-9,10-etano-antracént kapjuk, amelynek olvadás pontja szublimálás után 131—132 C° Hozam: 0.7 g A vegyület hidroklorid sójának olvadáspontja 281— 283 °C, a metánszulfonát-sóé 250—252 °C. 30 A kiinduló anyagként használt 2-nitro-9-(metilaminometil)-9,10-dihidro-9,10-etano-antracént az alábbi módon készítjük: 23 g 9,10-dihidro-9,10-etano-9-antracénaldehidet 100 ml ecetsavanhidridben szuszpendálunk és a szuszpenzió-35 hoz keverés közben 9,7 g koncentrált salétromsav és 50 ml ecetsavanhidrid keverékét csepegtetjük. 6 órás reagáltatás után 200 ml vizet adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 6 óra hosszat keverjük. A kivált nyúlós olajat leválasztjuk és étert adunk hozzá. 40 Ekkor a 2-nitro-9,10-dihidro-9,10-etano-9-antracénaldehid kristályos alakban válik ki, olvadáspontja 170— 175 °C. Hozam: 14,0 g. 10 g 2-nitro-9,10-dihidro-9,10-etano-9-antracénaldehidhez 50 ml 25 %-os etanolos metilamin oldatot adunk 45 és a reakcióelegyet 4 óra hosszat 90 °C-on autoklávban melegítjük. Lehűtésnél a 2-nitro-9-(metiliminometil)-9,10-dihidro-9,10-etano-antracén kristályos alakban válik ki, olvadáspontja 154—155 °C. Hozam: 9,5 g. 50 2. példa 5 g 2-nitro-9-(metilaminometil)-9,10-dihidro-9,10-etano-antracént 75 ml dimetilformamidban 1 g Raneynikkel hozzáadása után szobahőmérsékleten hidrogé-55 nézünk. A hidrogén felvétele befejezése után a katalizátort kiszűrjük és az oldószert ledesztílláljuk. Ily módon a VII képletű 2-amino-9-(metilaminometil)-9,10-dihidro-9-etano-antracénhez jutunk, ennek hidroklorid sója 298—303 °C között olvad. Hozam: 4,0 g. 60 3. példa 16 g 2-nitro-9-(metilaminometil)-9,10-dihidro-9,10--etano-antracént 5 ml 40 %-os formaldehiddel 32 ml 65 hangyasavban 2 óra hosszat 90 °C-on melegítünk. Mele-4