163390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(5-nitro-2-tiazolil)-formamidinek előállítására
5 163390 6 valamely (III) általános képletű vegyülettel egy Lewissav vagy egy savhalogenid jelenlétében, vagy valamely (V) általános képletű vegyületet a megnevezett savak valamely savhalogenidjének, vagy egy Lewis-savnak a jelenlétében reagáltathatjuk a 2-amino-5-nitro-tiazollal. Valamely savhalogenid jelenlétében például a 2-amino-5-nitro-tiazol N-formilvegyületéből közbenső termékként olyan (II) általános képletű vegyület képződik, ahol X egy halogénhidrogénnel észterezett hidroxilcsoport, illetve egy (V) általános képletű vegyületből savhalogenid jelenlétében a megfelelő enolészterhalogenid képződik, amely a találmány szerinti eljárás során továbbreagál. Lewis-sav jelenlétében addíciós vegyület képződik a 2-amino-5-nitro-tiazol N-formil-vegyületével, illetve az (V) általános képletű vegyülettel, amely továbbreagál. így reagáltatható a 2-amino-5-nitro-tiazol egy ortohangyasav-trialkilészterrel, például ortohangyasav-trietil -észterrel és ezután a közbenső termékként keletkezett (II) általános képletű vegyület, ahol X egy alkoxi-, például az etoxi-csoportot jelenti, valamely (III) általános képletű vegyülettel in situ továbbreagáltatható. Reagáltathatunk azonban például valamely (VII) általános képletű vegyületet is — ahol R0, R x és n jelentése a már megadott, Hal pedig halogénatomot, különösen klóratomot jelent — a 2-amino-5-nitro-tiazollal valamely dialkilformamid, például di-(rövidszénláncú)-alkilformamid, így N,N-dimetilformamid jelenlétében. Eközben közbenső termékként az (V) általános képletű vegyületből levezethető megfelelő N,N-dialkil-formamidinium-halogenid képződik, amely a találmány szerinti eljárás alapján továbbreagál a 2-amino-5--nitro-tiazollal. Továbbá például egy N-formil-N-[5-nitro-2-tiazolil]-szulfonamidot is reagáltathatunk valamely (III) általános képletű vegyület egy sójával, miközben intermediertermékként olyan (II) általános képletű vegyület képződik, ahol X egy szulfoniloxi-csoportot jelent, ez az intermedier azután a (III) általános képletű vegyülettel a találmány szerinti eljárás során továbbreagál. Az alkalmazott szulfonamidok előnyösen aromás szulfonamidok, pl. benzol- vagy toluolszulfonamid. Az új vegyületek a tiomorfolin-gyűrű helyettesítettségének mértékétől függően cisz- és transz-izomerek vagy adott esetben mint racemátok, illetve optikai antipódok vannak jelen. Az előállított racemát-, illetve izomerelegyeket kívánt esetben szokásos módon választhatjuk szét. Izomer-, illetve racemátelegyek az alkotók fizikaikémiai különbségei alapján ismert módon a tiszta izomerekké, illetve tiszta racemátokká választhatók szét, így például kromatográfiás úton és/vagy frakcionált kristályosítással. Tiszta racemátok ugyancsak ismert módon az optikai antipódokká választhatók szét, például valamely optikailag aktív oldószerből való átkristályosítással vagy mikroorganizmusok segítségével, vagy valamely a racém vegyülettel sót képező optikailag aktív savval történő átalakítás és az ilymódon kapott sók szétválasztása útján, például különböző oldhatóságuk alapján a diasztereoizomerekké szétbonthatok, amelyekből az antipódok alkalmas reagensekkel való kezeléssel felszabadíthatók. Elsősorban használatos optikailag aktív savak például a D- és L-kámforszulfonsav. Előnyösen a hatásosabb alkotórészt különítjük el. A találmány szerint azonban a végtermékeket olymódon is előállíthatjuk cisz- vagy transzizomerek, 5 racemátok, illetve optikai antipódok formájában úgy, hogy a szubsztituált tiomorfolin-gyűrűt tartalmazó kiindulóanyagokat cisz- vagy transz-izomerek, racemátok, illetve optikai antipódok alakjában alkalmazzuk. A találmány szerinti reakciók kivitelezéséhez előnyö-10 sen olyan kiindulóanyagokat alkalmazunk, amelyek a fent említett, előnyös vegyületeket adják. A kiindulóanyagok ismertek, vagy önmagában ismert módon előállíthatók. 15 Az új vegyületeket gyógyszerekként gyógyszerészeti készítmények formájában, vagy az állatgyógyászatban alkalmazhatjuk. A készítmények az új vegyületeket szabad alakban vagy sóik, különösen gyógyászatilag felhasználható savaddíciós sók formájában, a gyógy-20 szerészetben használatos olyan szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony vivőanyagokkal együtt tartalmazzák, amelyek például orális vagy parenterális felhasználásra alkalmasak. Vivőanyagokként olyan anyagok jönnek számításba, amelyek az új vegyületekkel nem 25 reagálnak, így például víz, zselatin, tejcukor, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin vagy más ismert gyógyszerhordozók. A gyógyszerészeti készítmények például tabletták, 30 drazsék, kapszulák, kúpok vagy folyékony formában oldatok (például elixír vagy szirup), szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetben a gyógyszerészeti készítmények sterilizáltak, és illetve vagy segédanyagokat tartalmaznak, így konzerváló-, stabilizáló-, nedvesí-35 tő- vagy emulgálószereket, oldásközvetítőket, az ozmózisos nyomás megváltoztatásához sókat vagy pufferanyagokat. Tartalmazhatnak még más gyógyászatilag értékes anyagokat is. A készítmények a szokásos módszerek szerint állíthatók elő. 40 A találmányt a következő példákban közelebbről ismertetjük, a hőmérsékletértékeket Celsius fokokban adjuk meg. 45 1. példa 23,3 g 2,6-cisz-dimetil-4-formil-tiomorfolin-dietilacetálnak 50 ml abszolút dioxánnal alkotott oldatához 50 hozzáadunk 14,5 g 300 ml abszolút dioxánban oldott 2-amino-5-nitro-tiazolt. A reakcióelegyet ezután 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és utána a tiszta oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot először 150 ml metanolból és utána mégegyszer 70 ml 55 izopropanolból átkristályosítjuk. Ilymódon a (IX) képletű 2,6-cisz-dimetil-4-[N-(5-nitro-2-tiazolil)-formimidoil]-tiomorfolint kapjuk. Op.: 116—117°. A kiindulóanyagként felhasznált 2,6-cisz-dimetil-4--formil-tiomorfolin-dietilacetált a következőképpen állít-60 hatjuk elő: 131 g cisz-2,6-dimetil-tiomorfolint és 200 g dimetilformamid-dietilacetált 3 órán át körülbelül 140°-os hőmérsékletű olajfürdőn keverünk. Az első órában körülbelül 50 ml alacsonyan forró rész desztillálódik le. 65 Három órai keverés után a reakcióelegyet frakcionált 3
