163380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alifás, difunkciós nitrogéntartalmú szulfonsavészterek és ilyen hatóanyagot tartalmazó citosztatikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
3 163380 4 A kiindulóanyagként használt III általános képletű szulfonátok ismert vegyületek, illetve önmagában ismert eljárásokkal készíthetők. Ilyen szulfonátokra példaként a következőket soroljuk fel: CH3 —S0 3 -Ag+, (o.p. Cl—CH2 —S0 3 -Ag+, (o.p. Cl2 —CH—S0 3 -Ag+, (150 Br—CH2 —S0 3 ~Ag+, (o.p. Br2 —CH—S0 3 -Ag+, (o.p. J—CH2 —S0 3 -Ag+, (p.o. NC—CH 2—S0 3 -Ag+, (o.p.: 255 CH3 —S0 2 —CH 2 —S0 3 -Ag+, (o.p. 259—263 °C), 155,5—157,5 °C), C felett elbomlik), 196—198 °C), 184—185 °C), 178—180,5 °C), -257 °C), 186—190,°C). Felhasználásra kerülhetnek pl. a következő szulfonsavak szulfonát-származékai is: J2 CH-S03 H, C1JCH—S03 H, BrJCH—S03 H, BrJ2 C F2 OH-S03 H. S03 H, BrCICH—S0 3 H, F3 C—S0 3 H, S03 H, Br 2 JC—S0 3 H, decije—S03 H A II általános képletű, önmagában ismert módon (pl. az 1 138 781 számú NSZK-beli közzétételi irat szerint) előállítható dijód-vegyületek közül a következőket említjük meg: J—(CHJV-CO—NH—(CH2) 2 —NH— CO—(CH2) 2 —J, (o.p.: 179—182 °C), J—(CH2)2 — CO—N(CH3)—(CH 2 ) 2 —N(CH 3 )— CO— -(CH^-J, (olaj), J—(CHJV-CO—NH—(CH2)3—NH— CO—(CH2) 2 —J, (o.p.: 169—171 °C), J—(CH2 ) 2 — CO—NH—(CH^—NH—CO—(CH^—J, (o.p.: 195—196,5 °C), J—(CH^—CO—N(CH3)—(CB^—N(CH 3 )— —(CH^—J, (o.p.: 99—101 °C), J—(CH^—CO—NH—(CH2) 6 —NH— CO—(CH^—J, (o.p.: 185—185,5 °C), J—(CH^—CO—N(CH3)—(CH2) 6 —N(CH 3 )—CO— —(CH2 ) 2 —J, (o.p.: 105—106,5 °C). A reakciót pl. a D reakcióvázlaton ismertetett módon végezzük. A találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példákban közelebbről ismertetjük. 1. példa 12,2 g ezüstmetánszulfonát, 14,4 g N,N'-dimetil-N,N'-bisz-(3-jódpropionil)-tetrametilén diamin és 100 ml vízmentes acetonitril elegyét szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet éjjelen át állni hagyjuk, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a nehezen folyó maradékot kloroformban feloldjuk, ismét szűrjük, a szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban ismét bepároljuk. Ily módon nehezen folyó, nem desztillálható olaj alakjában 11,9 g a N N CH3 —S0 2 — O—(CH2) 2 —CO— CH, -(CH2)4 CH, -CO—(CH2) 2—O--S02 —CH 3 képletű N,N'-dimetil-N,N'-bisz-(3-metánszulfoniloxi-propionil)-tetrametilén-diaminhoz jutunk. Hozam: 96%. 10 Az előbbi eljárással analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek: 2. CH3 —S0 2 —O—(CH^— CO—NH—(CH2) 2 —NH— —CO—(CH2)2—O—S0 2 —CH 3 , o.p.: 125—131 °C. Hozam: 61%. 3. C1CH2 —S0 2 —O—(CH 2 ) 2 — CO—NH—(CH2) 2 —NH —CO—(CB^—O—S02—CH 2 C1, o.p.: 124—125 °C. Hozam: 57%. 4. BrCH2 —S0 2 —O—(CH^— CO—NH—(CB^— —NH o.p.: 108,5-5. JCH,—SO, CO—(CH 2) 2 —O—S0 2 —CH 2 Br, -111,5 °C. Hozam: 47%. -O—(CH2 ) 2 — CO—NH—(CH2) 2 — —NH—CO—(CB^—O—S02—CB 2 J, o.p.: 138,5—141 °C. Hozam: 59%. 15 6. CH3 —S0 2 —CH 2 —S0 2 —O—(CH 2 ) 2 — CO—NH— —(CH^—NH—CO—(CH2) 2 —O—S0 2 —CH 2 — —S02 —CH 3 , o.p.: 118—136 °C. Hozam: 11%. 7. CH3 —S0 2 —O—(CHj);,— CO—N(CH3)—(CH;);,— 20 — N(CH3 )— CO—(CHJV- O—S02—CH 3 , o.p.: 88—90 °C. Hozam: 57%. 8. BrCH2 —S0 2 —O—(CH^— CO—N(CH3)—(CB^ —N(CH3 )— CO—(CH^—O—S02—CH 2 Br, olaj. Hozam: 69%. 25 9. CH3 —S0 2 —O—(CH2) 2 — CO—NH—(CH2) 3 — —NH—CO—(CH2) 2 —O—S0 2 —CH 3 , o.p.: 107—110 °C. Hozam: 64%. 10. C1CH2 —S0 2 —O—(CH^— CO—NH—(CH2) 3 — —NH—CO—(CH2) 2 —O—S0 2 —CH 2 C1, 30 olaj. Hozam: 17%. 11. BrCH2 —S0 2 —O—(CH2) 2 — CO—NH—(CH^— —NH—CO—(CH^—O—S02—CH 2 Br, o.p.: 71—73 °C. Hozam: 25%. 12. JCH2 —S0 2 —O—(CH 2 ) 2 — CO—NH—(CH2) 3 — 35 —NH—CO—(CHjV- O—S02—CH 2 J, o.p.: 110—112,5 °C. Hozam: 56%. 13. CH3 —S0 2 —CH 2 —S0 2 —O—(CH^— CO—NH— —(CHJV- NH—CO—(CHJ2— O—S02 —CH 2 — —S02 —CH 3 , 40 o.p.: 108—112 °C. Hozam: 31%. 14. CH3 —S0 2 —O—(CH^— CO—NH—(CB^— —NH—CO—(CH2) 2 —O—S0 2 —CH 3 , o.p.: 130—135 °C. Hozam: 83%. 15. C1CH2 —S0 2 —O—(CB^— CO—NH—(CH2) 4 — 45 —NH—CO—(CH2) 2 —O—S0 2 —CH 2 C1, o.p.: 107—110 °C. Hozam: 68 %. 16. BrCH2 —S0 2 —O—(CH2) 2 — CO—NH—(CH2)4— —NH—CO—(CH2) 2 —O—S0 2 —CH 2 Br, o.p.: 114,5—116,5 °C. Hozam: 38%. 50 17. JCH2 —S0 2 —O—(CH 2 ) 2 — CO—NH—(CH^— —NH—CO—(CB^—O—S02—CH 2 J, o.p.: 131—132 °C. Hozam: 70%. 18.CB3 —S0 2 —CH 2 —S0 2 —O—(CH 2 ) 2 — CO—NH— —(CH2 ) 4 —NH— CO—(CH^—O—S02—CH 2 — 55 —S02 —CH 3 , o.p.: 113—117 °C. Hozam: 54%. 19. BrCH2 —S0 2 —O—(CH2) 2 — CO—N(CH3)—(CH 2 ) 4 —N(CH3 )— CO—(CH2) 2 —O—S0 2 —CH 2 Br, olaj. Hozam: 69%. 60 20. CH3 —S0 2 —O—(CH^— CO—NH—(CH2) 6 — —NH—CO—(CH2) 2 —O—S0 2 —CH 3 , o.p.: 102—104 °C. Hozam: 75%. 65 21. C1CH2 —S0 2 —O—(CH^— CO—NH—(CH^— —NH—CO—(CB^—O—S02—CH 2 C1, o.p.: 114—117 °C. Hozam: 27%. 2
