163380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alifás, difunkciós nitrogéntartalmú szulfonsavészterek és ilyen hatóanyagot tartalmazó citosztatikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
5 163380 6 22. BrCH2—S0 2 —O—(CH^—CO—NH—(CH^— —NH—CO—(CH^—O—S02—CH 2 Br , o.p.: 92—96 °C. Hozam: 47 %. 23. JCH 2—S0 2 —O—(CH 2 ) 2 —CO—NH—(CH 2 ) 6 — —NH—CO—(CH2) 2 —O—S0 2 —CH 2 J, o.p.: 120—122 °C. Hozam: 71 %. 24. CH 3—S0 2 —CH 2 —S0 2 —O—(CH 2 ) 2 —CO—NH— —(CH^- NH—CO—(CH^—O—S02—CH 2 — —S02—CH 3> o.p.: 109—112 °C. Hozam: 71%. 25. CHj—S02—O—(CH^—CO—N(CH 3 >-(CH 2 ) 6 — —N(CH3)CO—(CH^—O—S0 2 —CH 3 , o.p.: 77—83 °C. Hozam: 42%. 26. BrCH2—S0 2 —O—(CH^—CO—N(CH 3 >— —(CH^g—N(CH3)—CO—(CH 2 ) 2 —O—S0 2 — —CH2Br, olaj. Hozam: 67%. A 6., 13., 18. és 24. példában kiindulóanyagként használt ezüst-metilszulfonil-metánszulfonátot az alábbi eljárással állítjuk elő: 210 ml trietilamin és 400 ml vízmentes acetonitril elegyéhez 30 perc leforgása alatt keverés közben —40 °C-on 114,0 g metánszulfonilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet még 1 óra hosszat — 40 °C-on keverjük, majd szintén — 40 °C-on 9,0 ml vizet adunk hozzá. 15 perc további keverés után a reakcióelegyet —40 °C-on szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 500 ml 2 n nátriumhidroxid hozzáadása után 60 g kristályos termékhez jutunk, amelyet leszűrünk, olvadáspontja 235—240 °C. Etanol/víz elegyből történő átkristályosítás után a nátrium-metilszulfonil-metánszulfonát olvadáspontja 239 és 241 °C-ra emelkedik. 40 g nátrium-metilszulfonil-metánszulfonátot 1 liter vízen oldunk és szulfonsav-csoportot tartalmazó polisztirol műgyantával megtöltött ioncserélő oszlopon átengedjük. A szabad metilszulfonil-metánszulfonsav vizes oldatát 69 g ezüstkarbonáttal eldörzsöljük, mimellett 40 g ezüstkarbonát oldhatatlan állapotban marad és leszűrhető. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a fürdő hőmérséklete legfeljebb 60 °C lehet. Metanol hozzáadása után 45 g kristályos ezüst-metilszulfonil-metánszulfonáthoz jutunk, amelynek olvadáspontja 186—190 °C. A fentiekben már utaltunk arra, hogy az új vegyületek jó citosztatikus hatásossággal rendelkeznek, így alkalmazásuk gyógyszer alakjában főként a limphatikus leukaemia leküzdésére lehetővé válik. Az új vegyületek előállítása tehát jelentős műszaki haladást jelent. A találmány szerinti vegyületek jó hatását L 1210 jelű transzplantált limphatikus leukaemia mintán egéren vizsgáljuk (1. táblázat) és a kísérleteket az alábbi módon végezzük: 18—22 g súlyú (B6 D2 FI törzsű) egereknek intraperitoneálisan 2X105 leukaemia sejtet (L 1210) tartalmazó 0,2 ml ascites-oldatot adunk injekcióban. A kezelést négyszer megismételjük egymást követő napokon intraperitoneális beadással és a kezelés megkezdése 24 órával a leukaemia sejtek transzplantációja után történik. A kísérleti időtartam 2—3 hétig tart. A kísérleti eredmények kiértékelése céljából az un. túlélési idő indexet (ÜLZ-index) az alábbi módon határozzuk meg: A kontroli-csoport 50 egyedének túlélési idejét 100%-ostiak feltételezve az .. „ . , ÜLZ 50 a kezelt csoportnál x 100 „, ULZ-mdex = % 5 ÜLZ 50 a kontroll csoportnál hányados alapján számoljuk ki, amely az ÜLZ változás indexének fogható fel a gyógyszer kezelési időtartama közben. 10 A táblázat kiértékelésénél 100% alatti adatok megrövidített túlélési időt jelentenek a kezelt állatcsoportnál és ezzel a gyógyászati készítmény toxikus hatását jelzik. 15 A 100% feletti értékek az ÜLZ 50 érték meghosszabbítását jelentik és ez az érték az indexérték nagysága szerint a tumor növekedésének gátlásaként fogható fel. 1. táblázat Leukaemia ellenes Példa szerinti vegyület optimális dózis mg/kg testsúly négyszer, intraperitoneális adagolással L 1210 túlélési idő index % Összehasonlító anyag 50 106 2 30 144 3 15 344 4 15 331 5 60 193 7 60 231 8 60 294 9 500 144 10 500 207 11 60 167 12 60 167 13 125 131 14 200 113 15 25 340 16 25 167 18 200 167 19 250 194 20 500 133 21 30 1120 22 $0 447 23 125 133 24 500 127 25 500 144 26 500 169 Összehasonlító anyagként a 700 677 számú angol szabadalmi leírásból ismeretessé vált CH3 —S0 2 —O—(CH 2 ) 4 55 —O—S02 —CH 3 képletű vegyületet használjuk. Az új vegyületeknél előnyösen perorális adagolás jön számításba. Az új vegyületek önmagukban vagy nem toxikus, 60 inert, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal kombinálva kerülnek alkalmazásra. A különböző inert vivőanyagokkal kombinált beadható készítmények tabletta, drazsé, kapszula, granulátum, vizes szuszpenzió és emulzió, nem vizes emulzió és szuszpenzió, szirup 65 és hasonló alakban jöhetnek számításba. A vivőanyagok 3
