163373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-dialkilamino-2',6'-acetoxilididek előállítására
3 163373 4 2-dimetilamino-2',6'-kaproiloxilidid vagy 2-n-butil-2--dimetilamino-2',6'-acetoxilidid, X képletű 2-pirrolidino-2',6'-n-valeroxilidid vagy 2-n-propil-2-pirrolidino-2',6'-acetoxilidid. A találmány értelmében a III általános képletű vegyületek az [A] reakcióséma szerint állíthatók elő — ezekben a képletekben R1, R 2 és R 3 a fenti jelentésűek, és X bróm- vagy klóratomot jelent. A Xla általános képletű vegyületben a brómatom egy jódozószerrel, például káliumjodiddal vagy nátriumjodiddal jódatomra cserélhető ki, és az így kapott Xlb általános képletű vegyület a [B] reakcióséma szerint átalakítható III általános képletű termékké — ezekben a képletekben R1, R 2 , R 3 a fenti jelentésűek. Az új vegyületek a Xlb általános képletű vegyületekből közvetlenül is előállíthatók a [A] reakciósémával analóg módon. Alkilezőszerként például dietilszulfát vagy etiljodid használható. A racém vegyületek 1- vagy d-borkősavval d-, illetve 1-optikai izomerjeikre választhatók szét. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek felhasználhatók szokásos módon és szokásos adagolással helyi érzéstelenítésre. Ezek a bázisok célszerűen farmakológiailag elfogadható sóik, például a hidrokloridok, tartarátok vagy citrátok oldatai alakjában alkalmazhatók. Parenterális oldatok peridurálisan, szubarachnoidálisan vagy infiltrációval alkalmazhatók. A bázisokból vagy farmakológiailag elfogadható sóikból készült oldatok, kocsonyák, kenőcsök vagy permetek helyileg alkalmazhatók nyálkahártyára vagy sérült, például horzsolt bőrre. A vegyületek 0,25—2% koncentrációban, illetve 75—300 mg-os adagokban használhatók. A koncentráció és az adagolás azonban nem szorítkozik ezekre a tartományokra, hanem egyedileg állapítható meg figyelembe véve a beteg korát és testsúlyát, a klinikai javallatot és az alkalmazás módját. A találmányt a következő példák szemléltetik. 1. példa 2-Dietilamino-2' ,6'-n-butiroxilidid a) a.'-Bróm-n-butiril-klorid 2,40 mól frissen desztillált tionilkloridot hozzáöntünk egy hűtővel és szárítócsővel ellátott 1000 ml-es lombikban levő 1,20 mól a-bróm-n-vajsavhoz. A keveréket 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd a tionilklorid feleslegét 120 °C-ig terjedő fürdőhőmérsékleten ledesztilláljuk. A reakciókeveréket vízlégszivattyúval létesített vákuumban 1 óra hosszat 25—30 °C-on tartjuk, majd a fürdőhőmérsékletet lassan 80 °C-ra emeljük. Ezen a hőmérsékleten az a-bróm-n-butirilklorid kezd átdesztillálni. Forráspontja 48—50 °C. Hozam 1,10 mól (92%). A termék elég tiszta lévén a következő reakcióban való felhasználásra, a vákuumdesztilláció elhagyható, és helyette száraz argon- vagy nitrogénáramot bocsátunk át 80—100 °C-on a tionilklorid zömének ledesztillálása után még 1,5—2 óra hosszat az.a-bróm-n-butirilkloridon. b) <x.-Bróm-n-butiril-2',6'-xililid Egy 4 literes lombikba 0,92 mól 2,6-xilidint és 814 ml jégecetet töltünk, és 5—10 °C-ra lehűtve gyorsan hozzá-5 öntünk 1,005 mól a-bróm-n-butirilkloridot, majd 315,6 g nátriumacetát-trihidrátnak 1610 ml vízzel készült hideg oldatát. Ezután a lezárt lombikot 30 percig rázzuk. A csapadékot szűrőre visszük, vízzel felkeverve többször mossuk az ecetsav minél tökéletesebb eltávolí-10 tására, majd levegőn vagy vákuumban megszárítjuk. Olvadáspontja 198—200 °C. Hozam 0,74 mól (80%). Összetétel a Ci2 H 16 BrNO képlet alapján: számított: C 53,3%, H 5,97%, Br 29,6%, talált: C 53,3 % H 5,79 %, Br 29,7 %. 15 c) 2-Dietüamino-2',6'-n-butiro-xilidid 0,0148 mól oc-bróm-n-butiril-2,6-xilididet, 0,0444 mól dietilamint és 25 ml vízmentes benzolt nyomásálló 2Q edényben 15 óra hosszat 100 °C-on melegítünk. Lehűlés után a kivált dietilammóniumbromidot szűréssel eltávolítjuk, és a benzolos oldatot 3 ízben 25-25 ml n sósavval extraháljuk. A savas kivonatot 25 ml éterrel mossuk, 7 n nátriumhidroxid oldattal beállítjuk 10 pH-25 ra, és 4 ízben 25-25 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az étert elpárologtatva 0,00499 mól (33,7%) dietilamino-2',6'-n-butiro-xilididet kapunk viasszerű termékként. Ezt átalakítjuk éteres hidrogénkloriddal 2Q a hidrokloridjává, és azt vízmentes etanol és éter elegyéből háromszor átkristályosítjuk. Olvadáspontja 224,5—226 °C (bomlik). Összetétel a C16 H 27 GN 2 0 képlet alapján: 35 számított: C 64,3%, H 9,11%, N 9,37%, talált: C 64,4%, H 9,12%, N 9,39%. Infravörös spektrum (KBr, hidroklorid) 3175 (e, NH amid) 2980 és 2938 (váll) (e, CH3 és CH 2 ), 2577 (e, NH+), 2490 (e, NH+), 1685 (e, amid I), 1599 (gy, fenil), 40 1530 (e, amid II), 1479 (e), 1232 (e, amid III), 787 (e, fenil 3 szomszédos hidrogén síkon kívül) cm-1, mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 , bázis), ő 1,10 (triple«, 9H, CH2— CH3 ), 1,60—2,10 (multiple«, 2 H, CHCffjCHj), 2,18 (szingulett, 6 H, fenil—CH3), 2,68 45 (kvadruplett, 4 H, N— C# 2CH 3 ), 3,25 (triplett, 1 H, COCH), 6,98 (szingulett, 3 H, fenil), 8,73 (szingulett, széles, 1 H, NHCO). A termék gázkromatogramján egyetlen csúcs mutatkozik. 50 2. példa 2-(N-Etil-n-propilamino)-2',6'-butiroxilidid a) oc-Bróm-n-butiril-2,6-xilidid 55 Ez a vegyület az 1. példában leírt módon készül. b) a,-Jód-n-butiril-2,6-xilidid Visszafolyató hűtővel, mechanikus keverővel és fűtő-60 köpennyel ellátott 3000 ml-es lombikban 224,7 g (0,832 mól) <x-bróm-n-butiril-2,6-xilididet, 191,2 g (1,15 mól) porított káliumjodidot és 1200 ml vízmentes metanolt visszafolyatás közben 3 órát forralunk, majd a keveréket állandó keverés közben 30 percig hűtjük, 65 keverés közben 2,5 liter desztillált vízbe öntjük, és 1 óra 2
