163373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-dialkilamino-2',6'-acetoxilididek előállítására
5 163373 6 hosszat állni hagyjuk. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, és minél szárazabbra kipréseljük. Ezután visszavisszük az edénybe, 1,5 liter desztillált vízben felkeverjük, és szűréssel ismét elválasztjuk. Ezt a műveletet addig ismételjük, míg a szüredék brómiontól és jódiontól mentes nem lesz. Ezután a csapadékot levegőn és/vagy exszikkátorban megszárítjuk. Hozam 243 g. Olvadáspontja 220—222 °C (bomlik). A kapott vegyület csaknem színtelen. 95 %-os etanolból átkristályosítva 223,5 °C-on olvad bomlás közben. Az átkristályosítatlan termék némi brómszármazékot tartalmaz, de elég tiszta a következő lépésben való felhasználáshoz. c) 2-(n-Propilamino) -2',6'-n-butiro-xilidid A) módszer. 67,9 g (1,15 mól) n-propilamint és 121,5 g (0,383 mól) a-jód-n-butiril-2,6-xilididet visszafolyató hűtővel, mechanikus keverővel és hűtőköpennyel ellátott lombikban 1220 ml vízmentes benzollal visszafolyatás közben 8 óra hosszat forralunk. A halványsárga oldatot leszűrjük a sárga csapadékról, és a csapadékot éterrel alaposan kimossuk. A csapadékot kidobjuk (nincs C=0 sáv az infravörös spektrumában). A szüredéket és a mosófolyadékokat egyesítjük, és bepárolva 143,4 g sárga maradékot kapunk. A maradékot 380 ml n sósavval kezeljük. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, és éterrel mossuk. A savas szüredéket éterrel extraháljuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, és egyesítjük az előzőleg kapott csapadékkal. Az egyesített csapadékok súlya 156,2 g (A). A savas szüredéket (B) még négy adag éterrel mossuk. Az A szilárd frakciót vízmentes benzollal forraljuk, szűrőre visszük, és forró benzollal és éterrel mossuk. Az ezekből a műveletekből származó egyesített benzolos és éteres kivonatok 6,8 g oldhatatlan maradékot tartalmaznak, ezt kidobjuk. Az A szilárd frakciót és a B savas oldatot egyesítjük, 7 n nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a felszabadult bázist éterrel extraháljuk. Vízmentes nátriumszulfáton való szárítás után az éteres kivonatot leszűrjük, és a szüredéket bepárolva 93 g, részben szilárd gesztenyebarna maradékot kapunk. Ezt a maradékot választótölcsérben 80 ml éterben oldjuk, és egyensúlyba hozzuk 200 ml foszfátpufferral, úgyhogy a pH értéke egyensúlyi állapotban 7,3. A pH-t 7,3 értéken tartva a pufferoldatot még 3 ízben extraháljuk 80 ml-es éteradagokkal. Az éteres kivonatokból 79,2 g bázist kapunk, ez főképp a kívánt termékből áll, és elég tiszta a következő lépésben való felhasználáshoz. A pufferoldatból a pH-t 1 l-re növelve és az oldatot éterrel extrahálva 6,3 g olajos terméket kapunk. Ez főképp a (3-szubsztituált izomerből áll, és eldobható. B) módszer. 63,1 mmól <x-bróm-n-butiril-2,6-xilididet, 254 mmól n-propilamint, 63,1 mmól nátriumjodidot és 180 ml vízmentes etanolt visszafolyatás közben 6,5 óra hosszat forralunk. Az alkoholt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz 200 ml 0,5 n sósavat adunk. A szuszpenziót 2 ízben 100-100 ml éterrel mossuk, a pH-ját 7 n nátriumhidroxid oldattal beállítjuk 11-re, és 3 ízben 100-100 ml éterrel extraháljuk. Vízmentes nátriumszulfáton való szárítás után az étert elpárologtatva 51,0 mmól (81%) terméket kapunk. A hidrokloridhidrát előállítására a bázishoz éteres hidrogénkloridot, majd vizet adunk. Etanol és éter elegyéből átkristályosítva 199—199,5 °C-on olvad. Összetétel a Ci5 H 2 4N 2 0 képlet alapján: számított: C 72,5%, H 9,74%, N 11,3%, talált: C72,5%, H 9,81%, N 11,2%. 5 d) 2-(N-Etil-n-propilamino)-2',6'-n-butiro-xilidid 0,243 mól <x-(n-propilamino)-n-butiro-2,6-xilididet és 1,6 mól frissen desztillált dietilszulfátot visszafolyató hűtővel, szárítócsővel, és keverővel ellátott lombikban 10 5 óra hosszat 90 °C-on keverünk. Lehűlés után keverés közben 15 perc alatt 110 ml vizet, majd 110 ml 4 n sósavat adunk hozzá. Az oldatot 3 ízben 100—100 ml éterrel mossuk, és a pH-ját 7 n nátriumhidroxid oldattal beállítjuk 10—11 értékre. A felszabadított bázist 3 ízben 15 100 ml éterrel extraháljuk, a kivonatokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 200 ml vízmentes éterben oldjuk, és éteres hidrogénklorid hozzáadásával előállítjuk a hidrokloridot. A képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk, 20 és 2 ízben vízmentes etanol és éter elegyéből és izopropanol és izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 203—203,5 °C. Hozam 0,126 mól (52%). Összetétel a C18 H 31 C1N 2 0 képlet alapján: 25 számított: C 65,3%, H 9,34%, Cl 11,3%, talált: C 65,2%, H 9,29%, Cl 11,3%. Infravörös spektrum (KBr, hidroklorid), v 3175 (e, amid NH), 2970 és 2940 (e, CH3 és CH 2 ), 2580 (e, NH+), 30 2505 (e, NH+), 1680 (e, amid I), 1595 (gy, fenil), 1531 (e, amid II), 1474 (e), 1227 (e, amid III), 778 (e, fenil 3 szomszédos hidrogénnel a síkon kívül) cm-1; mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 , bázis) b 1,06 (triplett, CHjCií,), 1,26 (triplett, CH2 CH 3 ) [9 H 2 trip-35 lettre], 1,58—2,48 (muhiplett, 4 H, CH2 CH 3 ), 2,53 (szingulett, 6 H, C6 H 5 CH 3 ), 2,82—3,30 (muhiplett, 4 H, NCH2 ), 3,72 (triplett, 1 H, COCH), 7,98 (szingulett, 3 H, C6 Hj). A termék gázkromatogramján egyetlen csúcs mutatkozik. 40 3. példa A 2. példában kapott racém vegyületet a következő 45 módon d- és 1-optikai izomerjeire választjuk szét. 9,73 g (0,3519 mól) racém 2-(N-etil-n-propilamino)-2',6'-n-butiroxilidid bázist enyhe melegítés közben feloldunk 5,28 g (0,3519 mól) 1-borkősav 19,5 ml vízzel készült oldatában. Szűrés után az oldatot lehűtjük, 50 és 4 °C-on állni hagyjuk. A képződött kristályokat hidegen szűréssel elválasztjuk. Az anyalúgot térfogata felére bepárolva második termést kapunk. Az egyesített termékeket (A) vízből ismételten átkristályosítjuk, amíg az optikai forgatás a [a]jj = — 8,3° már nem változik. 55 Az anyalúgot 7 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. Az étert elpárologtatva 3,18 g (0,0115 mól) bázis marad vissza, ezt melegítés közben feloldjuk 1,73 g (0,0115 mól) d-borkősav 6,4 ml vízzel készült oldatában. A 4 °C-os oldatból kristályokat (B) 60 kapunk, ezeket ismételten átkristályosítjuk vízből, amíg az optikai forgatásuk, [a]jj = + 8,6° már nem változik. A bázisokat vizes nátriumhidroxid oldattal felszabadítjuk a két tartarátból. Az A és B bázisok fajlagos forgatása 2,5 %-os kloroformos oldatban mérve +34,1°, 65 illetve —32,8°. Hidrokloridjaik forgatása vízmentes 3
