163364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metil-7-fenil pirimido [1,2-a] [1,4]benzodiazepin-1(5H)-on származékok előállítására
9 163364 10 termékét (az elméleti hozam 65 %-a), amely 150 °C-on bomlás közben olvad. Elemzési adatok: a C19 H 16 C1N 3 0 2 képlet alapján számított: C 64,50%, H4,56%, Cl 10,02%, N 11,88%; talált: C 64,23%, H4,47%, Cl 10,48%, N 12,21%. B) 3-metil-7-fenil-9-klór-pirimido[ 1,2-a][l ^Benzodiazepin- l(5H)-on előállítása. Az előző szakaszban leírt módon kapott 1,5 g N-aceto-acetil közbenső termék 75 ml toluollal készített oldatát 2,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szobahőmérsékleten (22—25 °C) éjjelen át keverjük. A kristályos alakban kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük; ilymódon 600 mg 2-amino-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepint kapunk, amely a kiindulóanyag hidrolízise vagy pirolízise útján képződött. A fenti termék elkülönítése során szűrletként kapott anyalűg bepárlása és a maradék etilacetátból történő átkristályosítása útján 310 mg 3-metil-7-fenil-9-klór-pirimido[l,2-a][l,4]benzodiazepin-l(5H)-ont kapunk. Az etilacetát és „Skellysolve B" elegyéből történő átkristályosítás termékeként 175 mg analitikai tisztaságú terméket kapunk, amely 193-194 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C19 H U C1N 3 0 képlet alapján számított: C 67,96%, H 4,20%, Cl 10,56%, N 12,51%; talált: C 67,21%, H 4,64%, Cl 10,20%, N 9,82%. Ibolyántúli színkép: Amax =27 (e =41 800); Amax = 253 (váll), (6 = 12 300); ^max = 293 (gyenge váll), (e = 10 000). 6. példa 3-metil-7-fenil-9-klór-pirimido[l,2-a][l,4]benzodiazepin-l(5H)-tion előállítása. 800 mg 3-metil-7-fenil-9-klór-pirirnido[l,2-a][l,4]benzodiazepin-l(5H)-on 40 ml száraz piridinnel készített oldatához 690 mg foszforpentaszulfidot adunk és az elegyet keverés közben, nitrogén-légkörben 28 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot jeges vízben szuszpendáljuk, a szuszpenziót metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos oldatot elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot etilacetátból átkristályosítjuk; ilymódon 290 mg 3-metil-7-fenil-9-klór-pirimido[l ,2-a][l ,4]benzodiazepin-l(5H)-tiont kapunk, amely 207 °C-on bomlás közben olvad. 7. példa 3-metil-7-fenil-9-klór-pirimido[l,2-a][l,4]benzodiazepin-l(5H)-imin előállítása. 1,0 g 3-metil-7-fenil-9-klór-pirimido[l,2-a][l,4]benzodiazepin-l(5H)-tion 20 ml ammónia-gázzal telített metanollal készített oldatát 24 °C körüli hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet azután vákuumban (10 mm Hg-oszlop) bepároljuk és a maradékként kapott terméket metanolból átkristályosltjuk; ilymódon 3-metil-7-fenil-9-klór-pirimido[l ,2-a][r,4]benzodiazepin-l(5H)-imint kapunk. 8. példa 5 3-metil-7-fenil-9-klór-pirimido[l ,2-a][l ,4]benzodiázepin-l(5H)-on-6-oxid előállítása. 1,0 g (3,0 millimól) 3-metil-7-fenil-9-klór-pirimido[l,2-a][l,4]benzodiazepin-l(5H)-on abszolút etanollal 10 készített oldatát jégfürdőben keverjük és eközben hozzáadunk 1,0 g (6,0 millimól) m-klór-perbenzoesavat. Az elegyet azután jégfürdőben 8 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten (24 °C körül) 18 óra hosszat állni hagyjuk. Végül a reakcióelegyet vákuumban betömé-15 nyitjuk, a maradékot hideg híg vizes káliumkarbonátoldatban szuszpendáljuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatot elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk; 20 50 ml-es frakciókat fogunk fel. A kívánt terméket az 50—70. frakcióban kapjuk, 10% metanol és 90% etilacetát elegyének eluálószerként való alkalmazásával. Az így kapott 3-metil-7-fenil-9-klór-pirimido[l,2-a][l,4]bénzodiazepin-l(5H)-on-6-oxid, amelyet az említett 25 frakciók bepárlása útján különítünk él, 196—200 °C-oh olvad. Elemzési adatok: a C19 H 14 C1N 3 02 képlet alapján számított: C 64,86%, H4,01%, Cl 10,08%, N 11,94%; 30 talált: C 63,94%, H3,78%, Cl 10,13%, N 10,91%. 9. példa 35 3-metil-7-(o-klórfenil)-9-klór-pirimido[l,2-a][l,4]benzodiazepin-l(5H)-on előállítása. A) 2-amino-5-(o-klórfenil-)-7-klór-3H-1,4-benzodia-40 zepin. 5,0 g 1,3-dihidro-5-(o-klórfenil)-7-klór-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiont 60 ml ammóniával telített metanolban oldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Az oldat eközben kitisztul és kb. 1— 45 1,5 óra múlva a termék kikristályosodik. A terméket szűréssel elkülönítjük, metanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 3,14 g 2-amino-5-(o-klórfenil)7-klór-3H-l,4--benzodiazepint kapunk, amely 221—230 °C-on olvad. A fenti kristályosítási anyalúg bepárlása útján 67 mg 50 további terméket kapunk második generációként. A termék említett első generációját 95 %-os etanolból átkristályosítjuk; ily módon analitikai tisztaságú mintát kapunk, amely 226—230 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C^F^C^Ng képlet alapján 55 számított: C 59,23%, H3,65%, Cl 23,31%, N 13,81%; talált: C 58,72%, H3,83%, Cl 22,98%, N 13,15%. 60 B) A 7. példa szerinti eljárás N-acetoacetil közbenső terméke. 608 mg (2 millimól) 2-amino-5-(o-klórfenil)-7-klór-3H-l,4-benzodiazepint 20 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 840 mg (10 millimól) 65 diketént adunk. A szilárd anyag kb. 30 perc alatt oldó-5
