163364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metil-7-fenil pirimido [1,2-a] [1,4]benzodiazepin-1(5H)-on származékok előállítására
7 163364 8 A hozzáadás befejezése után rövid idővel csapadék képződik. A benzolt elpárologtatjuk és a kapott szilárd maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. Ilymódon 3,4 g 2-(2-brómacetamido)-5-klór-2',6'-difluor-benzofei nont kapunk, amely 146—147,5 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C15 H 9 BrClF 2 N0 2 képlet alapján számított: C 46,36%, H2,33%, Br 20,56%, Cl 9,12%, F9,78%, N3,60%; talált: C 46,46%, H2,48%, Br 20,68%, Cl 9,21%, F9,49%, N3,82%. D) 2-(2-amino-acetamido)-5-klór-2',6'-difluor-benzofenon. 26 g (0,067 mól) 2-(2-brómacetamido)-5-klór-2',6'-difluor-benzofenont 350 ml metilénkloridban oldunk és az oldathoz 350 ml cseppfolyós ammóniát adunk. Az elegyet keverés közben 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 16 óra hosszat visszafolyató hűtő nélkül keverjük, miközben az ammónia feleslegét elpárologni hagyjuk. A visszamaradt metilénkloridos oldatból a nem oldódó részt kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 2 liter hexánból átkristályosítjuk. Ilymódon 19,5 g 2-(2-amino-acetamido)-5-klór-2',6'-difiuor-benzofenont kapunk, amely 133—135 c C-pn olvad. Elemzési adatok a C15 H 11 C1F 2 N 2 02 képlet alapján számított: C 55,48%, H 3,42%, Cl 10,92%, F 11,70%, N8,63%; talált: C 56,69%, H 3,99%, Cl 11,19%, F 11,06%, N8,34%. E) l,3-dihidro-5-(2,6-difluor-fenü)-7-klór-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. 21,0 g (0,065 mól) 2-(2-amino-acetamido)-5-klór-2',6'-difluor-benzofenont 300 ml piridinben oldunk és az oldatot nitrogén-légkörben 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a piridint elpárologtatjuk a reakcióelegyből, a bepárlási maradékot „Skellysolve B" hexán-eleggyel mossuk, majd előbb etilacetát és „Skellysolve B" elegyéből, majd etilacetátból átkristályosítjuk. ElsŐ termék-generációként 11,7 g l,3-dihidro-5-(2,6-difiuor-fenil)-7-klór-2H-l,4-benzodiazepin»2-ont kapunk, amely 248—249 °C-on olvad, majd második termék-generációként további 2,3 g mennyiségben kapjuk ugyanezt a terméket 244—246 cC-on olvadó minőségben. ' Elemzési adatok: a C15 H 9 C1F 2 N 2 0 képlet alapján számított: C 58,74%, H 2,96%, Cl 11,56%, F 12,39%, N9,14%; talált: C 58,89%, H2,78%, Cl 11,39%, F 11,72%, N8,95%. Ez a termék 1,9% etilacetátot tartalmaz szolvatált alakban. Ha ezt a szolvatált terméket etanolból átkristályosítjuk, akkor szolvatálatlan l,3-dihidro-5-(2,6--difluor-fenil)-7-klór-2H-l,4-benzodiazepin-2-qnt kapunk. 3. példa l,3-dihidro-5-(2,5-difluor-fenil)-7-klór-2H-l,4-benzodiazepin-2-tion előállítása. 7,65 g (0,025 mól) l,3-dihidro-5-(2,6-difluor-fenil)-7--klór-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 500 ml piridinben oldunk, az oldathoz 5,55 g (0,025 mól) foszforpentaszulfidot adunk és az elegyet nitrogén-légkörben 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyből 350 ml piridint vákuumban ledesztillálunk, majd az így kapott maradékot zúzott jégre öntjük. A kapott vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, majd 5 elöntjük. Az elkülönített metilénkloridos oldatot előbb 200—200 ml vízzel háromszor, majd 100 ml nátriumkloridoldattal mossuk, azután vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 7;0 g szilárd maradékot kapunk, ezt etanol és víz elegyéből 10 átkristályosítjuk. Két generációban összesen 6,8 g nyers terméket kapunk, ezt etanol és víz elegyéből újból átkristályosítjuk. Az így kapott tiszta l,3-dihidro-5-(2,6--difluör-fenil)-7-klór-2H-1,4-benzodiazepin-2-tion 222,5—224 9 C-on olvad. 15 Elemzési adatok: a C15 H 9 C1F 2 N 2 S képlet alapján számított: C 55,82%, H2,81%, Cl 10,98%, F 11,77%, N8,68%, S 9,93%; talált: C 56,13%, H2,68%, Cl 11,13%, F 11,69%, N8,40%, S 9,84%. 20 • 4. példa l,3-dihidro-5-fenil-7-(trifluormetil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-tion előállítása. 25 89,7 g (0,294 mól) l,3-dihidro-5-fenil-7-(trífluormetil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 2300 ml száraz piridin és 72,4 g (0,323 mól) foszforpentaszulfid elegyét nitrogén-légkörben 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet lehűtjük és 30 vákuumban betöményítjük. A maradékot jeges vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatot elkülönítjük, vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot metilénklorid és etanol elegyéből 35 kristályosítjuk; 43,2 g 228,5—229 °C-on bomlás közben olvadó terméket és 17,8 g 229—230 c C-on bomlás közben olvadó terméket, kapunk, vagyis az. 1,3-dihidro-5-fenil-7-(trifluormetil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-tion összhozama 64,5%. E termék mintáját analitikai célból 40 metilénklorid és etanol elegyéből még egyszer átkristályosítjuk; az így tisztított termék 223,5 c C-on bomlás közben olvad. Elemzési adatok: a C^HjjFyS^S képlet alapján számított: C 60,00%, H 3,46%, F 17,79%, 45| N 8,75%, S 10,01%; talált: C 59,85%, H 3,73%, F 17,83%, N 8,42%, S 10,26%. 5. példa 50 3-metil-7-fénil-9-klór-pirimido[l,2-a][l,4]benzodiazepin-l(5H)-on előállítása. A) A (II) általános képletű N-aceto-acetil közbenső 55 termék előállítása. 1,35 g (5,0 millimól) 2-amino-5-fenil-7-klór-3H-l,4--benzodiazepin és 0,50 g (6,0 millimól) desztillált diketén 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten (23—25 °C) 4 óra hosszat keverjük. Ezután 60 további 300 mg diketént adunk a reakcióelegyhez és az elegyet hűtőszekrényben két napig 9—10 C C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott oldatot szárazra pároljuk és a maradékot etilacetátból kristályosítjuk. Ilymódon 1,15 g mennyiségben kapjuk az e példa szerinti 65 eljárás (II) általános képletű N-aceto-acetil közbenső 4
