163364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metil-7-fenil pirimido [1,2-a] [1,4]benzodiazepin-1(5H)-on származékok előállítására
5 163364 6 pentán, hexán, héptán vagy ezek elegyei és hasonlók alkalmazhatók. A reakció 0 °C és 50 °C közötti, előnyösen 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten folytatható le; oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt használunk. A reakcióban résztvevő két anyagot, az (I) általános képletű benzodiazepint és a diketént kb. ekvimolekuláris menynyiségben alkalmazhatjuk, de a diketén alkalmazható a sztöchiometrikus mennyiség kb. 200%-áig menő feleslegben is. A reakcióidő szobahőmérsékleten 4 órától 72 óráig terjedhet. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiával (pl. szilikagél-lemezen, metanol és toluol 1 : 9 arányú elegyével) ellenőrizhetjük; a termékként kapott (II) általános képletű N-acetoacetil-vegyület közbenső terméket a szokásos módszerekkel, pl. az oldat betöményítése útján nyerhetjük ki a reakcióelegyből. A kapott szilárd terméket ezután a szokásos módszerekkel, mint kristályosítással, kromatografálással, extrakcióval stb. tisztítjuk. A (II) általános képletű közbenső terméket a (III) általános képletű 3-metil-7-fenil-pirimido[l,2-a][í,4]benzodiazepin-l(5H)-onná hőkezelés útján alakítjuk át, ahol Rx és R 2 a fent megadott. A (II) általános képletű vegyület egymagában az olvadáspontig hevítve is átalakul a (III) általános képletű vegyületté. ElőnyÖsebb azonban, ha a (II) általános képletű közbenső terméket valamely magas forráspontú szénhidrogén-jellegű oldószerben 1—24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az e célra alkalmas oldószerek példáiként a toluol, xilolok, etilbenzol és hasonlók említhetők. A kapott (III) általános képletű vegyület elkülönítése a szokásos módszerekkel, pl. az oldat betöményítése, kromatografálás stb. útján történhet. A tiszta (III) általános képletű vegyületeket e nyers termékékből átkristályosítás útján kapjuk; erre a célra oldószerként pl. „Skellysolve B" (technikai hexánok elegye), héptán, ciklohexán, etilacetát vagy ezek elegyei alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 2-amino-5-fenil-7-klór-3H-1,4-benzodiazepin előállítása. 2,87 g (10 millimól) l,3-dihidro-5-fenil-7-klór-2H-l,4--benzodiazepin-2-tion 50 ml metanollal készített oldatát ammóniával telítjük, majd az elegyet 24—26 °C-on 2,5 óra hosszat keverjük. A keverés közben kikristályosodik a termék, ezt szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. Ilymódon 1,55 g kristályos 2-amino-5-fénil-7-klór-3H-1,4-benzodiazepint (az elméleti hozam 57,5 %-a) kapunk, amely 236—237 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C15 H 12 C1N 3 képlet alapján számított: C 66,79%, H 4,49%, Cl 13,15%, N 15,57%; talált: C 66,97%, H 4,53%, Cl 13,15%, N 15,49%. A fent leírttal egyező módon alakítjuk át az egyéb hasonló 2-tion-vegyületeket ammóniával telített metanollal való reagáltatás útján á megfelelő 2-amino-5» -fenil-3H-l,4-benzodiazepmekké, 2. példa l,3-dihidro-5-(2,6-difiuor-fenil)-7-klór-2H-l,4-benzodiazepin-2-on előállítása. A) 4-klór-2-(2',6'-difluor-benzoil)-acetanilid. 114 g (1,0 mól) m-difluorbenzolt 800 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot — 50 °C hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten, nitrogén-légkör«0 ben, keverés közben hozzáadunk 320 ml n-heptános 1,0 mólos n-butillítium-oldatot. A hozzáadás 50 perc alatt megy végbe; az elegyet ezután ugyancsak — 50 °C hőmérsékleten még 2 óra hosszat keverjük. A hideg oldatot azután keverés közben, 50 perc alatt hozzá-15 csepegtetjük 187,8 g (0,97 mól) 2-metil-6-klór-4H-3,l-benzoxazin-4-on (vö. J. Am. Chem. Soc. 70, 2423,1948) 1400 ml benzol és 1000 ml tetrahidrofurán elegyével készített, 25 °C hőmérsékletű oldatához. Az elegyet nitrogén-légkörben további 20 óra hosszat keverjük, 20 majd 1000 ml 2 n sósavoldatot adunk hozzá. A vizes fázist elkülönítjük és elöntjük. A szerves oldószeres oldatot a szuszpendált szilárd részek eltávolítása céljából szűrjük, majd a szűrletet hideg híg vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk. Az elegy ekkor három réteg~, bői áll, egy világos vizes fázisból, egy sötétbarna vizes fázisból és egy szerves fázisból. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk; 101 g félszilárd anyagot kapunk bepárlási maradékként, ezt 2100 ml forró „Skellysolve B" oldó-,„ szerrel (technikai hexán-elegy) extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot bepároljuk; maradékként 39,9 g nyers terméket kapunk, amely 106—116 °C-on olvad. Ezt a nyers terméket „Skellysolve B" hexán-elegyből átkristályosítjuk; az így tisztított 4-klór-2-(2',6'-difluor,., -benzoil)-acetanilid 118—120 °C-on olvad. Elemzési adatok: a Cls H 10 ClF 2 NO 2 képlet alapján számított: C 58,17%, H 3,24%, Cl 11,45%, F 12,27%, N4,52%; talált: C 58,11%, H3,38%, Cl 11,53%, 40 F 12,24%, N4,20%. B) 2-amino-5-klór-2',6'-difluor-benzofenon. 4,2 g (0,014 mól) 4-klór-2-(2',6'-difluor-benzoil)-acetanilidet 350 ml tömény sósav és 350 ml víz élegyében szuszpendálunk, majd a szuszpenziót nitrogén-légkörben, vízfürdőben a teljes oldódásig melegítjük. A kapott oldatot azután lehűtjük és 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott szilárd terméket metilénkloriddal extraháljuk. Az elkülönített metilénkloridos oldatot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk; ilymódon 2,4 g 2-amino-5-klór-2',6'-difluor-benzofenont kapunk, amely 103—105 C C-on olvad. Elemzési adatok: a C13 H 8 ClF 2 NO képlet alapján 55 számított: C 58,33%, H 3,01%, Cl 13,24%, F 14,20%, N5,23%; talált: C 58,33%, H 3,29%, Cl 13,31%, F 14,87%, N5,14%. 60 C) 2-(2-brómacetamido)-5-klór-2',6'-difluor-benzofenon. 2,7 g (0,01 mól) 2-amino-5-klór-2',6'-difluor-benzofenont 100 ml benzolban oldunk, az oldaton keresztül nitrogéngázt vezetünk gyors áramban és eközben 3,03 g 65 (0,015 mól) brórnacetil-bromidot adunk az oldathoz. 3
