163364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metil-7-fenil pirimido [1,2-a] [1,4]benzodiazepin-1(5H)-on származékok előállítására
3 163364 4 Csésze-próba (dish test): a 10 cm átmérőjű, 5 cm magas, faforgácsba részlegesen beágyazott petri-csészékből a kezeletlen egerek igen rövid idő alatt ki tudnak mászni. Ha egy egér 3 percnél hosszabb ideig megmarad a csészében, ez azt mutatja, hogy az állat trankvilláns hatás alatt áll. ED50-értéknek a vizsgált szereknek azt az adagját tekintjük, amelynek beadása esetén az egerek 50%-a megmarad a csészében. E kísérletben, intraperitoneális beadás esetén az ED50 -érték 0,14 mg/kg volt. Dobogó-próba: dobozban levő dobogóról a kezeletlen egerek 1 percnél rövidebb idő alatt bemásznak a doboz alaplapjára. A trankvillizált egerek 1 percnél hosszabb ideig maradnak meg a dobozon. A szokásos módon számított ED50 -érték intraperitoneális beadás esetén 0,32 mg/kg volt. Nikotin-antagonizálási próba: 6 egérből álló csoportoknak injekcióban beadtuk a vizsgálandó vegyületet, a 3-metil-7-fenil-9-klór-pirimido[l ,2-a][l ,4]benzodiazepin-l(5H)-ont. 30 perc múlva a kezelt egereknek, valamint kezeletlen (kontroll) egereknek 2 mg/kg nikotinszalicilátot adtunk be injekció útján. A kontroli-állatok túlzott stimulációt mutattak: 1. görcsrohamok léptek fel, ezeket 2. a feszítőizmok tóniás görcsei követték, majd 3. beállt a halál. A vizsgált vegyület intraperitoneális úton beadott 0,14 mg/kg adagja (ED50 -érték) az egerek 50%-át megvédte a fenti 2. és 3. tünetek bekövetkezésétől. Sztrichnin-antagonizmus: e kísérletben a 3-metil-7-fenil-9-klór-pirimido[l ,2-a][l ,4]benzodiazepin-1 (5H)-on ED50 -adagja 1,8 mg/kg volt egéren, orális beadás esetén. A vizsgálat abból állt, hogy a 6—6 egérből álló csoportoknak orálisan beadtuk az említett vegyület különböző adagjait, majd 30 perccel e kezelés után az állatoknak 3 mg/kg sztrichnin-szulfátot adtunk be intraperitoneális úton. A beadás után 4 órával még életben levő állatok a vegyület izomrelaxáns és antispazmodikus hatását bizonyítják. Általában ugyanis a sztrichnin-szulfát 3 mg/kg adagja a kontroli-egereken minden esetben halálos. A 3-metil-7-(o-klórfenil)-9-klór-pirimido[l ,2-a][l ,4]benzodiazepin-l(5H)-on a fent ismertetett kísérletekben a trankvilláns hatást kimutató egér-kísérletekben 0,23, 0,23 ill. 0,20 mg/kg ED50-értéket mutatott, a nikotin-antagonizálási próbában a 2. tünet ellen védő ED80 érték 0,018 mg/kg, a 3. tünet ellen (tehát a halálos hatás ellen) védő ED50 -érték 0,023 mg/kg, a sztrichnin-szulfát hatását antagonizáló ED50 -érték pedig 0,78 mg/kg volt. , A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a gyógyászatban prálos, parenterális vagy rektális úton alkalmazhatók; az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket ennek megfelelő alakokban készítjük el. Orális beadás céljaira pl. tabletták, csomagolt porok, tasakok, drazsék, kapszulák, oldatok yágy szuszpenziók, parenterális beadás céljaira steril injektálható oldatok vagy szuszpenziók, rektális beadás céljaira pedig végbélkúpok vagy hasonlók készíthetők. Ezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyagot gyógyszerészeti célokra alkalmas hígítószerek vagy vivőányagok kíséretében tartalmazhatják; ilyen célra szénhidrátok, mint tejcukor, fehérjék, lipoidok, kalciumfoszfát, kukoricakeményítő, sztearinsav, metilcellulóz és hasonlók alkalmazhatók. Ugyancsak a szokásos anyagokat alkalmazhatjuk a tabletták ill. drazsék bevonására is. Oldatok vagy szuszpenziók előállítására olajok, pl. kókuszolaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, földidióolaj és hasonlók alkalmasak. Az említett készítményekhez édesítő, illatosító és/vagy színező adalékok is adhatók. Emlősállatok és madarak kezelésére takarmány-elő-5 keverékek (premixek) készíthetők keményítő, zabliszt, szárított húsliszt, halliszt vagy hasonlók felhasználásával. A (III) általános képletű vegyületek trankvilláns hatóanyagként orális vagy parenterális beadásra szolgáló 10 készítményekben 0,01 mg/kg és 2,0 mg/kg közötti adagokban kerülhetnek beadásra, pl. izgalmi és félelmi állapotok csökkentésére, így emlősállatok vagy madarak szállítás esetén fellépő izgalmi vagy félelmi állapotok megelőzésére is. 15 A (III) általános képletű vegyületek további savaddíciós sói, pl. a szilikofluorsavval képezett addíciós só, alkalmasak pl. textilanyagok molymentesítő kezelésére, a triklórecetsavval képezett addíciós sók pl. herbicid szerekként használhatók fel különböző gyomnövények, 20 mint Johnson-fű, Bermuda-fű, sárga ecsetpázsit, zöld ecsetpázsit ellen. A találmány szerinti eljárásban kundulóanyagként az (I) általános képletű 2-amino-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-származékokat alkalmazzuk, ahol Rx és R 2 25 a fent megadott. Ezek az (I) általános képletű aminők a jól ismert 5-fenil-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vegyületekből fvö. Archer és mtsai, J.. Org. Chem. 29, 231, (1964); 3 422 091 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás] állíthatók elő, metánolos 30 közegben ammóniával való reagáltatás útján. Ennek az eljárásnak a közelebbi részleteit az alább következő 1. és 3. példában fogjuk ismertetni. A találmány szerinti eljárásban kundulóanyagként 35 felhasználható (I) általános képletű 2-amino-vegyületek példáiként a következők említhetők: 2-amino-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin, 2-amino-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepin, 40 2-amino-5-(m-brómfenil)-6-klór-3H-l,4-benzodiazepin, 2-amino-5-fenil-7-bróm-3H-1,4-benzodiazepin, 2-amino-5-fenil-7-nitro-3H-1,4-benzodiazepin, 2-amino-5-fenil-7-fluor-3H-l,4-benzodiazepin, 45 2-amino-5-fenil-7-trifluormetil-3H-l ,4-benzodiazepin, 2-amino-5-(o-klórfenil)-7-klór-3H-l,4-benzodiazepini 2-amino-7-bróm-5-(o-fluorfenil)-3H-l,4-benzodiazepin, 2-amino-7-jód-5-(o-fluorfenil)-3H-1,4-benzodiazepin, 50 2-amino-7-trifluormetil-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin, 2-amino-7-nitro-5-(o-jódfenil)-3H-l,4-benzodiazepin, 2-amino-7-bróm-5-(o-brómfenil)-3H-1,4-benzodiazepin, 2-amino-7-trifluormetil-5-(o-klórfenii)-3H>-1,4-benzo-55 diazepin, 2-amino-7-fluor-5-(o-klórfenil)-3H-1,4-benzodiazepin és hasonlók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során 60 a kundulóanyagként választott (I) általános képletű 2-arnino-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepint, mely képletben Kx és R 2 a fenti jelentésű, valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben reagáltatjuk diketénnel. E reakcióhoz oldószerként pl. tetrahidrofurán, 65 aceton, dietiléter, dipropiléter, dibutüéter, eiklohexanon, 2
