163364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metil-7-fenil pirimido [1,2-a] [1,4]benzodiazepin-1(5H)-on származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. VI. 16. (UO—70) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1970. VI. 18.(47,602) Közzététel napja: 1973. II. 28. Megjelent: 1975. V. 31. 163364 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 57/10 Feltaláló: HANZE Arthur Raymond vegyész, Kalamazoo, Michigan, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: THE UPJOHN COMPANY, Kalamazoo, Michigan, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-metil-7-fenil-pirimido[l,2-a][l,4]benzodiazepin-l(5H)-on származékok előállítására í A találmány a (III) általános képletnek megfelelő üj 3-metil-7-fenil-pirimido[l ,2-a][l ,4]benzodiazepin-l(5H)-on származékoknak — e képletben Rx hidrogén- vagy halogénatomot, trifluormetilcsoportot, vagy nitrocsoportot, 5 R2 pedig hidrogénatomot vagy halogénatomot vagy trifiuormetilcsoportot képvisel— és az e vegyületek N-oxidjainak az előállítására vonatkozik. Oxo-csoportot nem tartalmazó 1,2,3,5-Tetrahidro- 10 -pirimido-benzodiazepineket ismertet a CA. 70, 87862. (1969) sz. referátuma, valamint a J. Med. Chem. 11, 912—13 (1968). A találmányunk szerint előállított vegyületek oxocsoportot tartalmazó pirimido-benzodiazepin-származékok. 15 Az új (III) általános képletű vegyületek és az ezek szintézisében szereplő (II) általános képletű közbenső termékek előállítási módját vázlatosan a csatolt rajz szerinti (A) reakció-folyamatábra szemlélteti; az itt szereplő képletben Rx és R 2 jelentése a fent megadott. 20 A (III) általános képletű vegyületek és (VI) általános képletű N-oxidjaik farmakológiai szempontból értékes termékek, de felhasználhatók kiindulóanyagként további, ugyancsak farmakológiailag hatásos vegyületek, mint a (IV) általános képletű tion-származékok, az 25 (V) általános képletű imin-származékok, valamint az 5-helyzetben acetoxicsoportot illetőleg hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítására is. Mindezek a további vegyületek az alább meghatározandó (VII) általános képlet körébe tartóz- 30 nak, ahol Rx és R 2 á fent megadott és R 3 hidroxil- vagy acetoxicsoportot, X pedig oxigén-, kénatomot vagy iminocsoportot jelent. Az (A) reakció-folyamatábrában szemléltetett eljárás a következő lépéseket foglalja magában: Az (I) általános képletű 2-amino-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepineket diketénnel vagy valamely alkilcsoporttal helyettesített diketénnel reagáltatjuk, az így kapott megfelelő (II) általános képletnek feltételezett szerkezetű N-aceto-acetil közbenső terméket melegítéssel a megT felelő (III) általános képletű 3-metil-7-fenil-pirimido[l,2-a][l,4]benzodiazepin-l(5H)-on vegyületté alakítjuk. E leírásban „halogénatom" alatt fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk. Az új (III) általános képletű vegyületek emlős állatokon és madarakon nyugtató, trankvilláns és izomrelaxáns hatásokat mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, pl. a 9-klór-3-metil-7-fenil-pirimido[l,2-a][l,4]benzodiazepin-l(5H)-on szedaktív ill. trankvilláns hatását egéren az alábbi kísérleti módszerekkel mutathatjuk ki: Chimney-próba: (Med. Exp. 4, 11, 1961): az intraperitoneális úton beadott átlagos hatásos adag (ED5Q) egéren 0,32 mg/kg. Ez a vizsgálat az egérnek azon á képességén alapul, hogy egy függőleges helyzetű üveghengerben felállni és a hengerből kijönni képes 30 másodperc alatt. A szer hatásos adagjának azt az adagot tekintjük, amelynek beadása következtében az egerek 50 %-a nem teszi ezt meg. 163364 1
