163361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-dimorfolino-8-alkanolamino-pirimido-[5,4-d] pirimidinek előállítására

3 163361 4 szerben, például dimetilformamidban végezzük, de előnyösen a IV általános képletű alkanolamin, illetve a morfolin megfelelő feleslegét használjuk oldószerként és savmegkötőszerként is. Sok esetben célszerű reakciógyorsítót, előnyösen egy rézsót, vagy az alkalmazott amin savval képzett sóját használni, vagy zárt edényben dolgozni. A kiindulási anyagként használt 2,6-dimorfolino-4,8-bisz-(alkanolamino)-pirimido[5,4-d]pirimidineket és a III általános képletű vegyületeket például az 1 116 676 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli és a 3 322 755 számú Amerikai Egyesült Államok-béli szabadalmi leírások szerinti módszerekkel állíthatjuk elő. Mint a bevezetőben említettük, az I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. A szív és keringési rendszerre való hatáson kívül nagyon erősen gátolják a trombocita-aggregációt. Ezt a trombocita-aggregációt gátló hatást Born és Gross [J. Physiol. 770, 397 (1964)] vagy Morris [E. Deutsch, E. Gerlach és K. Moser: 1. Internationales Symposium über den Stoffwechsel und die Membranpermeabilität von Erythrocyten und Thrombocyten, Wien 1969; Georg Thieme Verlag, Stuttgart] vagy K. Bredding [Schweiz. Med. Wschr. 95, 655—660 (1965)] módszerével emberi plazmán, illetve véren határozhatjuk meg. A szív és keringési rendszerre való hatást kutyákon [Eckenhoff: Amer. J. Physiol. 148, 582 (1947)] vizsgáltuk. A következő példák a találmány szerint} eljárást szemléltetik. 1. példa 2,6-Dimorfolino-8-butanolpropanolamino-pirimido[ 5,4--djpirimidin 5,9 g (0,01 mól) 4,8-bisz-(butanolpropanolamino)-2,6--dimorfolino-pirimido[5,4-d]pirimidinnek (olvadáspontja 173—175 °C) 150 ml 50%-os ecetsavval készült oldatához 2,6 g (0,04 mól) cinkport adunk, és keverés közben 15 percig forró vízfürdőn melegítjük. Ezután az elhasználatlan cinkport leszívatjuk és a kapott közel színtelen oldat pH-ját tömény ammónia oldat hozzáadásával 5 körül állítjuk be. A részben hidrogénezett vegyületet kb. 25 ml 10%-os metanolos jódoldat hozzácsepegtetésével 2,6-dimorfolino-8-butanolpropano-lamino-pirimido[5,4-d]pirimidinné alakítjuk át. Az oxidáció tökéletes lejátszódását keményítő oldattal ellenőrizzük, a csekély jód-felesleget nátriumbiszulfit oldat hozzáadásával távolítjuk el. A 8 pH érték eléréséig tömény ammónia oldatot adva a reakciótermék sárga csapadékként kiválik. Rövid állás után leszívatjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és további tisztítás céljából metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 3,4 g (az elméletinek 76%-a). Olvadáspontja 160—162 °C. 2. példa 2,6-Dimorfolino-8-butanolpropanolamino-pirimido- [5,4-d]pirimidin 3,4 g (0,01 mól) 8-klór-2,6-dimorfolino-pirimido[5,4-d]pirimidint (olvadáspontja 212—215 °C) 14 g butanolpropanolaminnal 1 óra hosszat 140 °C-on melegítünk. A kapott narancsszínű oldathoz 200 ml vizet adva, a 2,6-dimorfolino-8-butanolpropanolamino-pirimido[5,4-d]pirimidin kiválik. Kitermelés 3,6 g (az elméletinek 81 %-a). Olvadáspontja 160—162 °C (metanolból). 3. példa 2,6-Dimorfolino-8-butanolpropanolamino-pirimido-[5,4-d]pirimidin 5 3,5 g (0,01 mól) 8-etoxi-2,6-dimorfolino-pirimido-[5,4-d]pirimidint (olvadáspontja 210—213 °C), illetve 4 g (0,01 mól) 8-(2'-propoxi-etoxi)-2,6-dimorfolino-pirimido[5,4-d]pirimidint (olvadáspontja 141—142 °C), illetve 3,6 g (0,01 mól) 8-etiltio-2;6-dimorfolino-piri-10 -mido[5,4-d]pirimidint (olvadáspontja 215—218 °C) 14-14 g butanolpropanolaminnal 2, 2, illetve 8 óra hosszat 200 c

C-on melegítünk. Ezután a 2. példával analóg módon dolgozzuk fel. Kitermelés 40—60 %-a az elméletinek. Olvadáspontja 160—162 °C (metanol-15 ból). Ugyanezt a vegyületet kapjuk, ha 8-fenoxi-2,6-dimorfolino-pirimido[5,4-d]pirimidint, 8-benziltio-2,6-dimorfolino-pirimido[5,4-d]pirimidint és 8-etilszulfonil-2,6-dimorfolino-pirimido[5,4-d]pirimidint butanolpro-20 panolaminnal 200 °C-on reagáltatunk. 4. példa 8-Etanolhexanolamino-2,6-dimorfolino-pirimido[5,4-d] 2<r pirimidin Készül 8-klór-2,6-dimorfolino-pirimido[5,4-d]pirimidinből (olvadáspontja 212—215 °C) és etanolhexanolaminból a 2. példával analóg módon. Kitermelés az elméletinek 86 %-a. Olvadáspontja 148—149 °C. 30 Ugyanezt a vegyületet kapjuk 4,8-bisz-(etanolhexanotlamino)-2,6-dimorfolino-pirimido[5,4-d]pirimidinből az 1. példával analóg módon, ill. 8-fenoxi-, illetve 8-benziltio-2,6-dimorfolino-pirimido[5,4-d]pirimidint etanolhexanolaminnal 180—200 °C-on reagáltatva. 5. példa 8-Etanolpentanolamino-2,6-dimorfolino-pirimido-[ 5,4-d]-pirimidin 4Q

Készül 8-klór-2,6-dimorfolino-pirimido[5,4-d]pirimidinből és etanolpentanolaminból a 2. példával analóg módon. Kitermelés az elméletinek 78 %-a. Olvadáspontja 137—139 °C. Ugyanezt a vegyületet kapjuk 4,8-bisz-(etanolpenta-45 nolamino)-2,6-dimorfolino-pirimido[5,4-d]pirimidinből az 1. példával analóg módon, és 8-etiltio-, illetve 8-etoxi-2,6-dimorfolino-pirimido[5,4-d]pirimidinnek 180—200 °C között etanolpentanolaminnal végzett reakciójával. 50 6. példa 8-Etilbutanolamino-2,6-dimorfolino-pirimido[5,4-d]pirimidin Készül 4,8-bisz-(etilbutanolamino)-2,6-dimorfolino-pirimido[5,4-d]pirimidinből (op. 152—154 °C) az 1. példával analóg módon. Kitermelés az elméletinek 83 %-a. Olvadáspontja 135—137 °C. Ugyanezt a vegyületet kapjuk 8-klór-, 8-fenoxi-, illetve 8-benziltio-2,6-dimorfolino-pirimido[5,4-d]pirimidinnek 140 és 200 °C között etilbutanolaminnal végzett reakció-60 jávai. 7. példa 8-Etilbutanotamino-2,6-dimorfolino-pirimido[5,4-d]-65 pirimidin 2