163360. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,6-BISZ-(dialkanolamino)-8-helyettesített amino-pirimido [5,4-d]-pirimidinek előállítására
3 163360 4 vagy csoportot, előnyösen hidrogénatomot vagy alkil-, benzil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált hidroxil-, merkapto- vagy szulfonilcsoportot jelent, a másik kettő jelentése pedig azonos —N<^ , R3 és R 4 közül a megfelelő kettőnek az I általános képletbeli jelentésével — egy IV általános képletű aminnal /Rí H—N<( , H—R3 vagy H—R4 IV — ezekben a képletekben Rx , R 2 , R 3 és R 4 a fenti jelentésűek — 100 és 200 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. A reakciót savmegkötőszer jelenlétében magas forráspontú oldószerben, például dimetilformamidban végezzük, előnyösen a IV általános képletű amin megfelelő mennyiségű feleslege szolgálhat oldószerként is, és savmegkötőszerként is. Számos esetben ajánlatos katalizátort, előnyösen egy rézsót vagy a használt amin savval alkotott sóját hozzáadni vagy zárt edényben dolgozni. A II és III általános képletű kiindulási vegyületeket például az 1 116 676 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli és a 3 322 755 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban leírt módszerrel állíthatjuk elő. Mint a bevezetőben már említettük, az I általános képletű új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. A szívre és a keringési rendszerre való hatásukon kívül kölcsönösen trombocita-aggregációt gátló hatásuk van. Ez a trombocita-aggregációt gátló hatás például Born és Gross [J. Physiol. 170, 397 (1964)] vagy Morris (E. Deutsch, E. Gerlach und K. Moser: 1. Internationales Symposium über den Stoffwechsel und die Membranpermeabilität von Erythrocyten und Thrombocyten, Wien 1969; Georg Thieme Verlag, Stuttgart) vagy K. Bredding [Schweiz. Med. Wschr. 95, 655—660 (1965)] módszerével emberi plazmán és véren vizsgálható. A szív és érrendszeri hatást kutyákon [Eckenhoff Amer. J. Physiol. 148, 582 (1947)] vizsgáltuk. A következő I általános képletű új vegyületeknek megvizsgáltuk a trombocita-aggregációt gátló hatását Born és Gross módszerével: A2-dietanolamino-6-dipropanolamino-8-piperidino-pirimido[5,4-d]pirimidin-hidroklorid, B 2-diétanolamino-6-butanolpropanolamino-8-piperidino-pirimido[5,4-d]pirimidin-hidroklorid, C 2-dietanolamino-6-dipropanolamino-8-dietilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-hidroklorid, D 2-dietanolamino-6-etanolpentanolamino-8-dietilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-hidroklorid, E 2-dietanolamino-6-dipropanolamino-8-(l',2',5',6'tetrahidropiridino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-hidroklorid, F 2-dietanolamino-6-etanol-terc-butanolamino-8-piperidino-pirimido[5,4-d]pirimidin-hidroklorid, G 2-dietanolamino-6-etanolhexanolamino-8-piperidino-pirimido-[5,4-d]pirimidin-hidroklorid és H 2-dietanolamino-6-hexanolpentanolamino-8-piperidino-pirimido[5,4-d]pirimidin-hidroklorid, és összehasonlításképpen megállapítottuk ugyanezzel a módszerrel a következő ismert vegyületek trombocitaaggregációt gátló hatását : 5 I 2,6-bisz-(dietanolamino)-8-(3'-metilpiperidino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-hidroklorid, J 2,6-bisz-(dietanolamino)-8-(l',2',5',6'-tetrahidropiridino)-pirimido[5,4-d]pirimidin-hidroklorid, K 2,6-bisz-(dietanolamino)-8-hexametilénimino-piri-10 mido[5,4-d]pirimidin-hidroklorid. L 2,6-bisz-(etanolpropanolamino)-8-dietilamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-hidroklorid. A trombocita-aggregációt gátló hatás egészséges kísérleti egyedek vérlemezkében dús plazmájában hatá-15 roztuk meg. E célból keverés közben fotometrikusan meghatároztuk a trombocitaszuszpenzió optikai sűrűségének csökkenését adenozindifoszfát hozzáadása után. Az adenozindifoszfát koncentrációja a szuszpenzióban literenként 5.10"5 , illetve 3.10 -5 mól volt. 20 A következő táblázatban közöljük az optikai sűrűség százalékos csökkenését a kontrollal (100%) szemben. 3—6 kísérlet eredményének a középértékét adjuk meg. Az optikai sűrűség %-os csökkenése Anyag literenként Anyag 5.KT 5 mól | 3.10 -5mól adenozindifoszfát hozzáadása után A 82 68 B 87 65 C 76 79 D 86 65 E — 68 F — 89 G — 71 H — 98 I 47 46 J 30 23 K 76 53 L 58 39 45 A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. 1. példa 50 2-Dietanolamino-6-dipropanolamino-8-piperidino-pirimido [5,4-d]pirimidin 3,5 g (0,01 mól) 6-klór-2-dietanolamino-8-piperidino-pirimido[5,4-d]pirimidint (op. 169—171 °C) 15 g 55 dipropanolaminnal 2 óra hosszat 150 °C-on melegítünk. A kapott narancsszínű oldathoz kb. 200 ml vizet adva a 2-dietanolamino-6-dipropanolamino-8-piperidino-pirimido[5,4-d]pirimidin sűrű olajként válik ki. Azonnal 0,1 n sósavban oldjuk, és tömény ammóniaoldattal 60 kicsapjuk. A kapott sűrű olajat megszilárdulása után leszívatjuk, vízzel mossuk, és szárítjuk. Kitermelés 3,5 g (az elméletinek 78 %-a). Olvadáspontja 105—107 °C (vízből átkristályosítva). Ugyanezt a vegyületet kapjuk 2-dietanolamino-6-65 -feniltio-8-piperidino-pirimido[5,4-d]pirimidinnek, illet-2
