163355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás BISZ-fenoxi-karbonsav-származékok és sók előállítására

5 163355 6 helyettesítve, egy (IV) általános képletű aminovegyülettel való reakció útján, amelyet megfelelő szerves oldószerben, így metanolban, etanolban vagy egyéb alkoholokban, benzolban vagy toluolban, adott esetben katalizátor, mint nátriumalkoholát, trialkilamin, nátriumhidroxid, káliumhidroxid, káliumkarbonát, nátriumkarbonát vagy más szervetlen bázis jelenlétében hajtunk végre. A találmány szerinti eljáráshoz alkalmas (IV) általános képletű aminők közül megemlítjük az aminoalkoholokat, pl. az etanolamint, propanolamint, dietanolamint és ezek származékait, a hetrociklusos-alifás vegyületeket, pl. a pirrolidint, piperidint, piperazint, morfolint és ezek származékait, a heterociklusos amin-származékokat, pl. a furánt, tiofént, pirrolt, oxazolt, tiazolt, imidazolt, pirazolt, piránt és piridint. Az olyan (I) általános képletű vegyületekből, amelyek A szubsztituensként amino-csoportot tartalmaznak, szervetlen vagy szerves savakkal, mint sósavval, kénsavval, salétromsavval, ecetsavval, oxálsavval, borkősawal, citromsawal, almasawal, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársawal és hasonló savakkal savaddíciós sókat állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek savaddíciós sói gyógyszerészeti szempontból szintén előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek, így jól oldhatók vagy diszpergálhatók, vagy oldatuk pH-értéke kedvező. A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű bisz-fenoxikarbonsav-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárása. A találmány szerinti eljárással előállított koleszterinszint-csökkentő szereket pl. perorálisan adagolhatjuk.' A perorális adagolás dózisa felnőtteknél általában 0,2—1,5 g naponta. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek akut toxicitását 160—200 g súlyú hím Wistar patkányokon vizsgáltuk. A vegyületeket arabgumi oldatban szuszpendáltuk, és gyomorszondán át juttattuk az állatok szervezetébe. Összehasonlító anyagként „Clofibrate"-ot használtunk. Megfigyeléseinket hét napos periódusban folytattuk, és az LD50

értékeket Litchfield és Wilcoxon módszerével számítottuk. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. Táblázat Orális akut toxicitás patkányokon Vegyület LD50

mg/kg Clofibrate 1. példa szerinti vegyület 4. példa szerinti vegyület 6. példa szerinti vegyület 10. példa szerinti vegyület 12. példa szerinti vegyület 1780 >2000 >2000 >2000 >2000 >2000 A többi találmány szerinti vegyület LD50

értéke szintén 2000 mg/kg-nál nagyobbnak bizonyult. A koleszterinszint-csökkentő hatóanyagból bármilyen szokásos gyógyszerforma készíthető, amely hagyományosan alkalmas perorális alkalmazás céljaira. így gyógyászati kompozíciót készíthetünk kapszula, valamely folyékony gyógyszer, tabletta vagy por alakjában. A gyógyszereknek különböző formákban történő készítése során a hatóanyagot a megfelelő vivőanyaggal kombinálhatjuk összekeverés vagy átitatás útján. 5 A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 10 (VI) képletű vegyület előállítása 150 ml vízmentes benzolban feloldunk 6 g 1,1-bisz-[4'-(l "-karboxi-1 "-metilpropoxi)-fenil]-ciklohexánt és 30 g tionilkloridot, és keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán keresztül forraljuk. 15 A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, így nyers savkloridot kapunk. A nyers savkloridot 10 °C-on 30 percig végzett keveréssel feloldjuk 2,6 g 3-dimetilaminopropanolt és 2,6 g trietilamint tartalmazó 150 ml vízmentes toluolban. Ezután fenti hőmérsékleten 20 2 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakciókeveréket hideg nátriumkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk le, azután aktív szénnel derítjük. 25 Az így kapott észtert éterben oldjuk és az oldatba száraz sósavgázt vezetünk a sósavas só előállítására. A sósavas sót éterrel alaposan átmossuk, nátriumkarbonát vizes oldatával semlegesítjük, az észtert vízzel mossuk és megszárítjuk. 5 g (VI) képletű vegyületet kapunk, amely-30 nek törésmutatója ng = 1,5212. Hozam: 61,2%. Elemi összetétel: Talált: C =72,29%; H=0,09%; N = 3,93%; Számított: C =72,47%; H=8,82%; N=4,24%. 35 2. példa ( VII) képletű vegyület előállítása Az 1. példában leírt módon nyers savkloridot állítunk elő 6 g l,l-bisz-[4'-(l"-karboxi-l"-metilpropoxi)-40 -feniTJ-ciklohexán, 30 g tionilklorid és 120 ml vízmentes benzol felhasználásával. A nyers savkloridot 3 g dietilaminoetanollal és 3 g trietilaminnal reagáltatjuk, majd az 1. példában leírtak szerint kezeljük. 5,9 g (VII) képletű észtert kapunk, amelynek törésmutatója nj, = 1,5272. 45 Hozam: 69,2%. Elemi összetétel: Talált: C =72,02%; H=9,45%; N=4,07%; Számított: C =72,03%; H=9,37%; N = 4,20%. 50 3. példa {VIII) képletű vegyület előállítása 7,1 g l,l-bisz-[4'-(l"-karboxi-l"-metilpropoxi)-fenilj-ciklohexánt és 4,9 g 2-diizopropilaminoetanol 55 hidrokloridot benzolban oldunk és 0,8 g p-toluolszulfonsav jelenlétében 6 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A forralást addig folytatjuk, amíg a képződött víz benzollal képzett azeotróp elegy alakjában eltávozik. A reakcióelegyet ezután az 1. pél-60 dában leírt módon kezeljük. 3,1 g (VIII) képletű észtert kapunk, amelynek törésmutatója njf = 1,5195. Hozam: 28,4%. Elemi összetétel: Talált: C =73,07%; H=0,60%; N = 3,72%; 65 Számított: C =73,09%; H = 9,76%; N = 3,87%. 3