163348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezacetoxi-cefalosporánsav-származékok előállítására
163348 3 4 ont jelent — hidrogénszulfiddal reagáltatunk, valamely kapott (III) általános képletű 2-4-3-amino-3--merkapto-propionsav-származékot, amely tiszta treo- vagy eritro-izomerek vagy treo-eritro-izomer egy formájában képződik — a képletben R2, Y és X1 jelentése a fenti — tercier amin jelenlétében valamely (IV) általános képletű a-keto-jS-metilén-vajsavészterrel kondenzáltatunk —, ahol Rx adott esetben egy vagy több klóratommal helyettesített, egyenes vagy elágazó láncú, 1—6 szénatomos alkil-csoportot vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent —, valamely kapott (V) általános képletű 1,3-tiazinszármazékot, amely a 3- és 4-helyzetű szénatom konfigurációjától függetlenül tiszta treo- vagy eritroizomerek, vagy treo-eritro-izomerelegy formájában képződik — a képletben Y, Rx és R 2 jelentése a fent megadott — vízelvonó reagenssel kezelünk, valamely kapott (VI) általános képletű 1,3-tiazin-származékot, amely tiszta treo- vagy eritro-izomerek, vagy eritro-treo izomerelegy formájában képződik — a képletben Y, Rx és R2 jelentése a fenti—az Y csoport hasítása közben hidrazinnal vagy savval kezelünk, valamely kapott (VII) általános képletű a-karbalkoxi-aminometil-1,3-tiazin-származék, amely tiszta treo- vagy eritro-izomerek, vagy eritro-treo izomerelegy formájában képződik — a képletben R2 és Rj jelentése a fenti COOR 2 csoportját bázikus reagenssel szelektíven elszappanosítjuk, valamely kapott (VIII) általános képletű oc-karboxiaminometil-l,3-tiazin-származékot, amely tiszta treovagy eritro-izomerek, vagy eritro-treo izomerelegy formájában képződik — a képletben Rx jelentése a fenti — tritilező reagenssel reagáltatunk, valamely kapott (IX) általános képletű a-karboxi-tritil-aminometil-l,3-tiazin-származékot, amely tiszta treovagy eritro-izomerek vagy eritro-treo izomerelegy formájában képződik — a képletben Rj jelentése a fenti — laktámképző szer jelenlétében gyűrűzárásnak vetünk alá, és kívánt esetben valamely kapott (XI) általános képletű vegyületet — ahol Rx jelentése a fenti és R tritil-csoportot jelent — savas reagenssel kezelve valamely, R helyén hidrogénatomot tartalmazó, (XI) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol Rj jelentése a fenti. A fenti szintézisben előállított közbenső termékek közül egyeseket sóképzéssel tisztíthatunk. A sóképzéshez savakat vagy bázisokat használhatunk fel. így pl. a) valamely (VIII) általános képletű a-karboxi-aminometil-l,3-tiazin-származék előállítása során, amely tiszta treo- vagy eritro-izomerek vagy eritrotreo izomerelegy formájában képződhet — a képletben Rx adott esetben egy vagy több klóratommal helyettesített, egyenes vagy elágazó láncú, 1—6 szénatomos alkil-csoportot, vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent — valamely (VI) általános képletű 1,3-tiazin-származék, amely tiszta treo- vagy eritro-izomerek vagy eritro-treo izomerelegy formájában képződhet — a képletben Rx jelentése a fenti, Y ciklikus imido-csoportot, benzoilamino-csoportot vagy tiobenzoilamino-csoportot jelent, és R2 1—8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportot vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoportot képvisel — Y csoportját hidrazinos kezeléssel vagy savas hidrolízissel hasítjuk, valamely kapott (VII) általános képletű oc-karbalkoxi-aminometil-l,3-tiazin-származékot, amely tiszta treovagy eritro-izomerek vagy eritro-treo izomerelegy formájában képződhet — a képletben Rx és R 2 jelen-5 tése a fenti — valamely HX2 általános képletű ásványi vagy szerves savval reagáltatunk — ahol X2 halogénatomot vagy valamely szerves sav, pl. oxálsav maradékát jelenti —, majd valamely kapott (VII') általános képletű oe-karbalkoxi-aminometil-l,3-tia-10 zin-sót, amely tiszta treo- vagy eritro-izomerek vagy eritro-treo izomerelegy formájában képződhet, — a képletben Rl5 R 2 és X 2 jelentése a fenti — bázikus reagenssel reagáltatunk; illetve b) valamely (I) általános képletű DL-7-tritil-15 -aminodezacetoxi-cefalosporánsavészter előállítása során, amely tiszta cisz- vagy transz-izomerek vagy cisz-transz izomerelegy formájában képződhet — a képletben Rx adott esetben egy vagy több klóratommal helyettesített, egyenes vagy elágazó láncú 1—6 20 szénatomos alkil-csoportot vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent — valamely (VIII) általános képletű a-karboxi-aminometil-l,3-tiazin-származékot, amely tiszta treo- vagy eritro-izomerek vagy eritro-treo izomerelegy formájában képződ-25 het — a képletben Rx jelentése a fenti — tritilező reagenssel reagáltatunk, valamely kapott, tisztítatlan (IX') általános képletű a-karboxi-tritil-aminometil-l,3-tiazin-származékot, amely tiszta treovagy eritro-izomerek vagy eritro-treo izomerelegy 30 formájában képződhetnek — a képletben Rx jelentése a fenti — szekunder aminnal reagáltatunk, és valamely kapott (IX') általános képletű a-karboxi-tritil-aminometil-l,3-tiazin-aminsót, — amely tiszta treo- vagy eritro-izomerek vagy eritro-treo izo-35 merelegy formájában képződhet — a képletben RÍ jelentése a fenti, és H2 N + = szekunder aminból származó kationt jelent — savas hidrolízisnek, majd laktámképző szer jelenlétében gyűrűzárásnak vetünk alá. 40 A (III), (V), (VI), (VII), VIII) és (IX) általános képletű vegyületek — melyekben a szubsztituensek jelentése a fenti — két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően treo- és eritro-izomerek formájában képződhetnek. A termékekben 45 a treo- és eritro-izomerek aránya az előállítás körülményeitől függően változhat; így pl. a (VII) általános képletű a-karbalkoxi-aminometil-l,3-tiazin-származékok eritro-treo izomerelegyét lúggal kezelve egyes esetekben olyan (VIII) általános képletű 50 oe-karboxi-aminometil-1,3-tiazin-származékokhoz jutunk, amelyek gyakorlatilag teljes mértékben treo-izomerből állnak. Ezen általános képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti. Megjegyezzük, hogy a természetes eredetű cefa-55 losporin-származékoknak megfelelő, 6H,7H-cisz-konfigurációjú (I) általános képletű DL-7-tritil-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-észterek csak a (IX) általános képletű a-karboxi-tritil-aminometil-1,3-tiazin-származékok treo-izomerjeinek ciklizá-60 lásával állíthatók elő. Ezen általános képletekben Rx jelentése a fenti. A fentieknek megfelelően a (IX) általános képletű vegyületek előállítása során előnyösen tiszta treo-izomereket vagy túlnyomórészt treo-izomert 65 tartalmazó izomerelegyeket képezünk, amelyeket 2
